Y-90 与 Durvalumab/Gem/Cis 在肝内胆管中的应用

纳入标准：

• 能够理解并愿意为研究签署书面 ICF
• 签署 ICF 时年满 18 岁的男性和女性参与者
• 经组织学或细胞学证实的局部晚期不可切除或转移性肝内胆管癌；至少存在一处肝内病变
• 根据 RECIST v1.1 标准，通过 CT 或 MRI 进行放射学测量或评估的疾病
• ECOG体能状态≤1
• 体重 >30 公斤
• 必须有至少 12 周的预期寿命

• 参与者必须具有如下定义的足够的骨髓功能：

  • 血红蛋白≥9.0 g/dL
  • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109 /L
  • 血小板计数≥75×109/L

• 参与者必须具有如下定义的足够肾功能：

  • 血清肌酐≤ 1.5 mg/dL 或
  • 测量的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 >40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率

• 参与者必须具有如下定义的足够肝功能：

  • 胆红素≤1.5 x ULN
  • ALT ≤ 2.5 x ULN 除非存在肝转移，在这种情况下必须≤5x ULN
  • AST ≤ 2.5 x ULN 除非存在肝转移，在这种情况下必须≤5x ULN
  • 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许他们使用

  • 没有已知的活动性 HBV 或 HCV 感染史。

    • 注意：已经临床治愈的丙型肝炎参与者，定义为在完成抗病毒治疗后 12 周通过聚合酶链反应 (PCR) 检测在血清中持续检测不到丙型肝炎 RNA，有资格参加本研究
    • 注意：具有乙型肝炎感染史且目前正在接受病毒抑制治疗的参与者有资格入组
• 正常范围内的凝血酶原 (PT) 和部分凝血活酶 (PTT) 时间证明了充分的凝血研究 (

• 患有已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 且接受有效高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 且在 6 个月内检测不到病毒载量的参与者有资格参加本试验，只要满足以下标准：

  • 根据治疗提供者的判断，HAART 不会与研究药物相互作用或具有重叠毒性
  • CD4 计数≥350 个细胞/uL，无法检测到病毒载量，并且未服用禁用的与细胞色素 (CYP) 相互作用的药物
  • 如果癌症不存在，感染 HIV 可能长期存活
  • 在 HAART 方案上稳定 ≥ 4 周，并愿意坚持他们的 HAART 方案，与本研究中的实验药物的重叠毒性和药物相互作用最小
  • HIV不具有多重耐药性
  • 服用药物和/或接受与研究药物不相互作用或具有重叠毒性的抗逆转录病毒疗法

排除标准：

• 入组时手术可切除的疾病
• 原发性肝细胞癌或混合性腺癌/肝细胞癌的组织学或细胞学确诊
• 接受过肝内胆管癌的全身化疗和/或放疗。 如果距离最后一次治疗已经超过 6 个月，并且肿瘤适合 Y-90 SIRT，则允许事先进行手术切除和辅助化疗或放化疗
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L（包括 durvalumab 抗体）或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或检查点通路的药物治疗

• 筛选后 6 个月内出现以下任何一项：

  • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭
  • 心肌梗塞、不稳定型心绞痛或有症状的冠状动脉疾病
  • 不稳定心律失常
  • 中风到短暂性脑缺血发作
• 先前的恶性肿瘤，除了经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、原位癌或受试者至少 3 年无病的任何其他癌症
• 由于潜在的吉西他滨诱导的支气管痉挛和/或度伐单抗诱导的肺炎，伴有慢性基线低氧血症的严重慢性阻塞性或其他肺部疾病
• 研究治疗第 1 天后 4 周内的大手术（诊断除外）
• 需要全身治疗的活动性、不受控制或未经治疗的细菌、病毒或真菌感染
• 活跃的、未经治疗的 HIV、HBV 或 HCV
• 在研究注册前 4 周内参加过另一项药物或器械研究的受试者。

孕妇被排除在本研究之外，因为顺铂是一种 D 类药物，具有潜在的致畸或流产作用。 由于顺铂存在于母乳中，并且哺乳婴儿继发于母亲接受顺铂治疗的不良事件存在未知但潜在的风险，因此在进入研究之前应停止母乳喂养。 参与研究的受试者及其性伴侣必须同意避孕。 以下限制适用于患者接受研究治疗期间以及之前和之后的指定时间：

• 有生育能力的女性患者 未节欲且有意与未绝育男性伴侣发生性行为的有生育能力的女性患者，必须从筛查时起至总计使用至少 1 种高效避孕方法（表 2）药物治疗的持续时间和药物清除期（最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天）。 育龄女性患者的未绝育男性伴侣在此期间必须使用男用避孕套加杀精子剂。 应与负责的医生讨论在此之后停止节育。 定期禁欲、节律法和戒断法是不可接受的节育方法。 在此期间，女性患者也应避免母乳喂养。
• 有育龄女性伴侣的男性患者未绝育并打算与育龄女性伴侣发生性行为的未绝育男性患者，必须在整个用药期间使用男用避孕套和杀精剂治疗和药物清除期（最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天）。 然而，周期性禁欲、节律法和戒断法都不是可接受的避孕方法。 在此期间，男性患者应避免捐精。

男性患者的（有生育能力的）女性伴侣在此期间也必须使用高效的避孕方法（表 2）。

有生育能力的女性被定义为未通过手术绝育（即双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后的女性。

如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

• 女性
• ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前。

表 2 描述了高效的避孕方法，定义为在持续和正确使用时失败率较低（即每年低于 1%）的方法。 请注意，某些避孕方法并不被认为非常有效（例如 含或不含杀精子剂的男用或女用避孕套；带有或不带有杀精子剂的母帽、隔膜或海绵；不含铜的宫内节育器；仅含孕激素的口服激素避孕药，其中抑制排卵不是主要作用方式[不包括被认为非常有效的 Cerazette/desogestrel]；和三相复方口服避孕药）。

• 铜 T 型宫内节育器
• 左炔诺孕酮宫内缓释系统（例如 Mirena®）a
• 植入物：释放依托孕烯的植入物：例如 Implanon® 或 Norplant®
• 阴道内：释放炔雌醇/依托孕烯的阴道内装置：例如 NuvaRing®
• 注射剂：甲羟孕酮注射液：如 Depo-Provera®
• 复方避孕药：普通和低剂量复方口服避孕药

• 贴剂：去甲孕曲明/炔雌醇释放透皮系统：例如 Ortho Evra® Minipillc：使用去氧孕烯的黄体酮类口服避孕药：Cerazette® 是目前唯一以黄体酮类为基础的高效药物

  • 任何可能干扰研究进行的伴随疾病或病症，或者研究者选择对研究中的受试者造成不可接受的风险的任何伴随疾病或病症
  • Y-90 SIRT 的禁忌症，通过治疗介入放射科医生进行评估（例如，肿瘤向肺部的显着血管引流增加了肺毒性的可能性）
  • 不愿意或不能遵守研究方案
  • 同种异体器官移植史。

  • 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    • 白斑或脱发患者
    • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在咨询研究医生后
    • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
  • 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的遵守，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力
  • 活动性原发性免疫缺陷病史
  • 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测

  • 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
  • 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
  • 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天不愿采用有效的节育措施。
  • 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。