Y-90 с дурвалумабом/гемом/цис во внутрипеченочной холангиопатии

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменную МКФ для исследования
• Участники мужского и женского пола в возрасте не менее 18 лет на момент подписания МКФ
• Гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная неоперабельная или метастатическая внутрипеченочная холангиокарцинома; должно присутствовать по крайней мере одно внутрипеченочное поражение
• Заболевание, поддающееся рентгенологическому измерению или оценке с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST v1.1.
• Статус производительности ECOG ≤1
• Масса тела >30 кг
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель

• Участники должны иметь адекватную функцию костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​× 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л

• Участники должны иметь адекватную функцию почек, как определено ниже:

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл ИЛИ
  • Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина

• Участники должны иметь адекватную функцию печени, как определено ниже:

  • Билирубин ≤1,5 ​​х ВГН
  • АЛТ ≤ 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печень, в этом случае он должен быть ≤ 5 х ВГН
  • АСТ ≤ 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5 х ВГН
  • Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации со своим врачом.

  • В анамнезе нет сведений об активной инфекции ВГВ или ВГС.

    • Примечание. Участники с клинически излеченным гепатитом С, определяемым как стойкое отсутствие РНК гепатита С, обнаруженной с помощью теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) в сыворотке через 12 недель после завершения противовирусного лечения, имеют право на участие в этом исследовании.
    • Примечание. Участники с историей инфекции гепатита В, которые в настоящее время проходят вирусную супрессивную терапию, имеют право на регистрацию.
• Адекватные исследования коагуляции, демонстрируемые протромбиновым (ПВ) и частичным тромбопластиновым (ЧТВ) временем в пределах нормы (

• Участники с установленным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании, если выполняются следующие критерии:

  • ВААРТ не взаимодействует с исследуемым препаратом и не обладает перекрывающейся токсичностью с ним по усмотрению лечащего врача.
  • Количество CD4 составляет ≥350 клеток/мкл, вирусная нагрузка не определяется, и не принимаются запрещенные препараты, взаимодействующие с цитохромом (CYP).
  • Вероятная долгосрочная выживаемость с ВИЧ при отсутствии рака
  • Стабильны на схеме ВААРТ в течение ≥4 недель и готовы придерживаться своей схемы ВААРТ с минимальной перекрывающейся токсичностью и лекарственными взаимодействиями с экспериментальными агентами в этом исследовании.
  • ВИЧ не обладает множественной лекарственной устойчивостью
  • Прием лекарств и/или получение антиретровирусной терапии, которые не взаимодействуют или не имеют частичной токсичности с исследуемым лекарством

Критерий исключения:

• Хирургически операбельное заболевание при поступлении
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз первичной гепатоцеллюлярной карциномы или смешанной аденокарциномы/гепатоцеллюлярной карциномы
• Получал предшествующую системную химиотерапию и/или лучевую терапию по поводу внутрипеченочной холангиокарциномы. Предшествующая хирургическая резекция и адъювантная химиотерапия или химиолучевая терапия разрешены, если прошло более 6 месяцев с момента последней дозы лечения и если опухоль поддается Y-90 SIRT.
• Предшествующее лечение анти-PD-1, анти-PD-L, включая антитело дурвалумаб, или любое другое лекарственное лечение, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек

• Любое из следующего в течение 6 месяцев после скрининга:

  • Сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или симптоматическая ишемическая болезнь сердца
  • Нестабильная аритмия
  • Инсульт до транзиторной ишемической атаки
• Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи, рака in situ или любого другого рака, от которого субъект не болел в течение как минимум 3 лет.
• Тяжелое хроническое обструктивное или другое заболевание легких с хронической исходной гипоксемией из-за возможного бронхоспазма, вызванного гемцитабином, и/или пневмонита, вызванного дурвалумабом
• Обширное хирургическое вмешательство (кроме диагностического) в течение 4 недель после 1-го дня исследуемого лечения
• Активная, неконтролируемая или невылеченная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системной терапии.
• Активный, нелеченный ВИЧ, ВГВ или ВГС
• Субъекты, которые участвовали в другом исследовании исследуемого препарата или устройства в течение 4 недель до регистрации в исследовании.

Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку цисплатин является агентом класса D с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку цисплатин присутствует в грудном молоке и существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери цисплатином, грудное вскармливание следует прекратить до включения в исследование. Субъекты и их половые партнеры, включенные в исследование, должны дать согласие на использование противозачаточных средств. Следующие ограничения применяются, когда пациент получает исследуемое лечение, а также в течение указанного времени до и после:

• Пациентки детородного возраста Пациентки детородного возраста, не воздерживающиеся от употребления алкоголя и намеревающиеся вести половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепции (таблица 2) с момента скрининга в течение всего периода продолжительность лечения препаратом и период вымывания препарата (90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом). Нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки детородного возраста должны использовать мужской презерватив и спермицид в течение всего этого периода. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Пациентки женского пола также должны воздерживаться от грудного вскармливания в течение всего этого периода.
• Пациенты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста Нестерилизованные пациенты мужского пола, не воздерживающиеся от употребления алкоголя и намеревающиеся вести половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга на протяжении всего времени приема препарата лечение и период вымывания препарата (90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом). Однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение всего этого периода.

Партнерши (детородного возраста) пациентов мужского пола также должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода (табл. 2).

Женщины, способные к деторождению, определяются как те, у которых нет хирургической стерильности (т.е. двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или которые находятся в постменопаузе.

Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

• Женщины
• Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация >1 года назад.

Высокоэффективные методы контрацепции, определяемые как методы, приводящие к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании, описаны в Таблице 2. Обратите внимание, что некоторые методы контрацепции не считаются высокоэффективными (например, мужской или женский презерватив со спермицидом или без него; женский колпачок, диафрагма или губка со спермицидом или без него; внутриматочная спираль, не содержащая медь; пероральные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген, в которых ингибирование овуляции не является основным механизмом действия [за исключением Cerazette/дезогестрела, которые считаются высокоэффективными]; трехфазные комбинированные оральные контрацептивы).

• Внутриматочная спираль Медь Т
• Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел (например, Мирена®)а
• Имплантаты: имплантаты, высвобождающие этоногестрел: напр. Импланон® или Норплант®
• Интравагинально: интравагинальные средства, высвобождающие этинилэстрадиол/этоногестрел: напр. НоваРинг®
• Инъекции: инъекция медроксипрогестерона: напр. Депо-Провера®
• Комбинированные таблетки: обычные и низкие дозы комбинированных оральных контрацептивов.

• Пластырь: трансдермальная система, высвобождающая норэлгестромин/этинилэстрадиол: напр. Ortho Evra® Minipillc: оральные противозачаточные таблетки на основе прогестерона с дезогестрелом: Cerazette® в настоящее время является единственным высокоэффективным препаратом на основе прогестерона.

  • Любое сопутствующее заболевание или состояние, которое может помешать проведению исследования или которое, по мнению исследователя, представляет неприемлемый риск для субъекта исследования.
  • Противопоказания к Y-90 SIRT по оценке лечащего интервенционного рентгенолога (например, значительный сосудистый дренаж опухоли в легкое, что увеличивает вероятность легочной токсичности)
  • Нежелание или неспособность соблюдать протокол исследования
  • История аллогенной трансплантации органов.

  • Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
  • История активного первичного иммунодефицита
  • Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой)

  • Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих дозу преднизолона или его эквивалента.
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
  • Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
  • Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
  • Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.