転移性膵臓癌および DNA 損傷修復遺伝子変異を有する患者におけるオラパリブおよびデュルバルマブ (MEDI4736)

包含基準:

事前スクリーニングの包含基準（地域の慣行によって決定された DDR 遺伝子に変化がある患者には必要ありません）

以下の基準のすべてが当てはまる場合にのみ、被験者は研究の事前スクリーニングに含める資格があります。

1. 18歳以上の男女（同意取得時）。
2. 書面によるインフォームドコンセントが提供されます。
3. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スケールによる0または1のパフォーマンスステータススコア。
4. -被験者は、DDR遺伝子の変化の中央検査室試験に利用できるアーカイブ腫瘍組織を持っているか、新鮮な腫瘍生検を受ける意思がある必要があります。

5. -組織学的または細胞学的に確認された膵臓の腺癌。 5.1.2 スクリーニングの包含基準

   患者は、以下の選択基準のすべてが適用され、除外基準のいずれも適用されない場合にのみ、研究に含まれる資格があります。

6. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。 -必須の研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、署名および日付が記入された書面によるインフォームドコンセントフォームの提供。
7. -ICFに署名した時点で18歳以上の男性または女性の患者。
8. 組織学的または細胞学的に確認された、DNA損傷修復遺伝子の変化を伴う膵臓の転移性腺癌。
9. -スクリーニング前の任意の時点でのローカルアッセイまたは中央検査室によって以前に決定された腫瘍組織のDDR遺伝子の変化の存在。
10. -患者は、進行性または転移性疾患に対して最低1ライン、最大2ラインの化学療法を受けている必要があります。 アジュバント治療を受け、アジュバントまたは術前アジュバント治療の完了から 6 か月以内に再発した患者は、一次化学療法としてカウントされます。
11. 患者はプラチナベースの化学療法を受けており、その恩恵を受けており、プラチナを使用している間に進行していない必要があります。 利益は、部分奏効または完全奏効、または 6 か月以上の PFS として定義されます。

12. 患者は、以下に定義されているように、研究治療の投与前28日以内に測定された正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

    • 過去28日間に輸血を受けていないヘモグロビン≧10.0g/dL。
    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L。
    • 血小板数≧100×109/L。
    • -総血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。
    • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)) / アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT)) ≤ 2.5 x 施設の正常上限値 肝転移が存在しない場合、その場合は ≤ 5x でなければならないULN。
    • -国際正規化比（INR）≤1.5 x ULN
    • -血清クレアチニン≤1.5 x ULN
    • -総ビリルビン≤1.5 x ULN
    • アルブミン >3g/dL
    • 測定されたクレアチニンクリアランス (CL) > 51 mL/min または計算されたクレアチニン CL > 51 mL/min (Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニンクリアランスの決定のための 24 時間尿収集による):

    男性:

    クレアチニン CL (mL/分) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

    女性:

    クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

13. 体重 >30 kg
14. -登録前14日以内のECOGパフォーマンスステータス0-1（付録A）。
15. -RECISTバージョン1.1ガイドラインで定義されている測定可能な疾患。
16. -患者の平均余命は16週間以上でなければなりません。

17. -閉経後または出産の可能性のある女性の非出産状態の証拠：試験治療の7日以内の尿または血清妊娠検査が陰性。

    閉経後は次のように定義されます。

    • 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経。
    • 50 歳未満の女性の閉経後の黄体形成ホルモン (LH) および卵胞刺激ホルモン (FSH) レベル。
    • -最後の月経が1年以上前の放射線誘発性卵巣摘出術。
    • -最後の月経から1年以上の間隔がある化学療法誘発閉経。
    • 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）。 出産の可能性があり性的に活発な女性は、非常に効果的な避妊法（5.3.1 を参照）の使用に同意する必要があり、パートナーは男性用コンドームを使用するか、あらゆる形態の性交を完全に/真に控えなければなりません。 （5.3.1を参照）、 治験への参加中、および治験薬の最終投与後少なくとも3か月間。
18. 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中および治験薬の最終投与後 3 か月間はコンドームを使用する必要があります。 男性患者の女性パートナーも、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります（5.3.1 を参照）。 彼らが出産の可能性がある場合。 男性患者は、治験薬の服用期間中および治験薬の最終投与後 3 か月間は精子を提供しないでください。
19. NCI CTCAE バージョン 5.0 による、脱毛症を除く前治療のすべての毒性効果のグレード 0 または 1 への解消。
20. -予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の試験手順を喜んで順守できる。

除外基準:

1. 治癒的に治療されていない限り、5年以上病気の証拠がない他の悪性腫瘍：適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部の上皮内がん、上皮内乳管がん（DCIS）、ステージ1、グレード1の子宮内膜がん。
2. -登録前6か月以内の制御されていない、臨床的に重要な症候性心血管疾患、心筋梗塞、不安定狭心症、グレード2以上の末梢血管疾患、脳血管障害、一過性虚血発作、うっ血性心不全、または外来薬で制御されていない不整脈。
3. 治験責任医師が判断した、制御されていない、潜在的に可逆的な心臓の状態を示す安静時心電図 (例えば、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、500 ミリ秒を超える QTcF 延長、電解質障害など)、または先天性 QT 延長症候群の患者。
4. -脱毛症を除く、以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード2）。
5. -骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病の患者、またはMDS / AMLを示唆する機能を備えた患者。
6. 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究前および研究中に安定した用量のコルチコステロイドを受け取ることができます。 -これに対する決定的な治療と28日間の臨床的に安定した疾患の証拠を受けたと見なされない限り、脊髄圧迫のある患者。
7. 患者は、重篤で制御されていない医学的障害、非悪性全身性疾患、または活動性で制御されていない感染症のために、医学的リスクが低いと考えられていました。 例としては、コントロールされていない心室性不整脈、最近（3か月以内）の心筋梗塞、コントロールされていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）での広範な間質性両側性肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。スキャンまたはインフォームドコンセントの取得を禁止する精神障害。
8. -経口投与された薬を飲み込むことができない患者、および研究薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害のある患者。
9. 活動性感染症の患者。
10. 免疫不全患者、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対して血清学的に陽性であることが知られている患者

11. -既知の活動性肝炎（すなわち、B型またはC型肝炎）の患者。

    • 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) は、既知の陽性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 結果によって定義されます。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体の存在およびHBsAgの非存在として定義される）を有する患者は適格です。
    • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

12. 免疫刺激剤の投与により悪化する可能性のある活動性自己免疫疾患：

    • -免疫抑制治療を必要としない1型糖尿病、白斑、脱毛症、乾癬、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の参加者は適格です。
    • コルチコステロイドによるホルモン補充を必要とする参加者は、ステロイドがホルモン補充の目的でのみ投与され、1日あたり10 mg以下のプレドニゾンまたは同等の用量で投与される場合、適格です。
13. -研究への完全な遵守を妨げるのに十分な重症度の既存の病状。
14. -以前にPARP阻害剤またはPDL-1阻害剤（デュルバルマブを含む）による治療を受けたことがある
15. -全身化学療法または放射線療法（緩和的な理由を除く）を受ける患者 研究治療の3週間前
16. 併用化学療法、ホルモン療法、免疫療法、またはその他の形態のがん治療。
17. -既知の強力なCYP3A阻害剤の併用（例： イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストしたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 2 週間です。
18. 既知の強力なものの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) または中等度の CYP3A 誘導物質 (例: ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル）。 オラパリブを開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、エンザルタミドまたはフェノバルビタールで 5 週間、その他の薬剤で 3 週間です。
19. -研究開始から2週間以内の大手術 治療および患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
20. -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）。
21. -同時治療または研究登録から4週間以内の治療 他の治験薬。
22. -オラパリブ、デュルバルマブ、または製品の賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている患者。
23. -別の臨床研究への同時登録、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中でない限り
24. -スクリーニング期間中に授乳中および授乳中の女性患者、または妊娠検査が陽性である女性患者。