Olaparib och Durvalumab (MEDI4736) hos patienter med metastaserad bukspottkörtelcancer och genförändringar av DNA-skador

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för förscreening (krävs inte för patienter med förändringar i DDR-gener bestämt av lokal praxis)

Försökspersoner kommer att vara kvalificerade för inkludering i förhandsgranskning för studien endast om alla följande kriterier gäller:

1. Hanar och kvinnor ≥18 år (vid tidpunkten för samtycke).
2. Skriftligt informerat samtycke lämnas.
3. Prestationsstatuspoäng på 0 eller 1 enligt skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Försökspersonen måste ha arkiverad tumörvävnad tillgänglig för centrallaboratorietestning av förändringar i DDR-gener eller vara villig att genomgå en ny tumörbiopsi.

5. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i bukspottkörteln. 5.1.2 Inklusionskriterier för screening

   Patienter är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna gäller:

6. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
7. Manliga eller kvinnliga patienter 18 år eller äldre, vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
8. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande adenokarcinom i bukspottkörteln med förändringar i DNA-skada reparationsgener.
9. Förekomst av förändringar i DDR-gener i tumörvävnad som tidigare bestämts genom en lokal analys när som helst före screening eller av det centrala laboratoriet.
10. Patienterna måste ha fått minst 1 rad kemoterapi för avancerad eller metastaserad sjukdom och högst 2 rader. Patienter som fått adjuvant behandling och har återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant eller neoadjuvant behandling, räknas som första linjens kemoterapi.
11. Patienter måste ha fått platinabaserad kemoterapi och måste ha nytta av det och inte utvecklats under platinabehandlingen. Förmån definieras som partiell eller fullständig respons eller PFS ≥ 6 månader.

12. Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna.
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L.
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
    • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiktransaminas (SGOT)) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande i vilket fall de måste vara ≤ 5x ULN.
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Albumin >3g/dL
    • Uppmätt kreatininclearance (CL) >51 mL/min eller Beräknat kreatinin CL>51 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:

    Män:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinnor:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

13. Kroppsvikt >30 kg
14. ECOG prestationsstatus 0-1 inom 14 dagar före registrering (bilaga A).
15. Mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST version 1.1 riktlinjer.
16. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.

17. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar efter studiebehandlingen.

    Postmenopausal definieras som:

    • Amenorro i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar.
    • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år.
    • strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan.
    • kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens.
    • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). Kvinnor som är i fertil ålder och är sexuellt aktiva måste gå med på användningen av en mycket effektiv form av preventivmedel (se 5.3.1), och deras partner måste använda en manlig kondom, eller så måste de helt/verkligen avstå från någon form av sexuellt umgänge (se 5.3.1), under hela deras deltagande i studien och i minst 3 månader efter sista dosen av studieläkemedlet.
18. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel (se 5.3.1) om de är i fertil ålder. Manliga patienter ska inte donera spermier under hela den period de tar studieläkemedlet och under 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
19. Upplösning av alla toxiska effekter av tidigare behandlingar förutom alopeci till grad 0 eller 1 av NCI CTCAE version 5.0.
20. Villig och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra prövningsprocedurer.

Exklusions kriterier:

1. Annan malignitet såvida den inte behandlats kurativt utan tecken på sjukdom i ≥5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1.
2. Okontrollerad, kliniskt signifikant, symptomatisk hjärt-kärlsjukdom inom 6 månader före inskrivning, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, grad 2 eller högre perifer kärlsjukdom, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, kongestiv hjärtsvikt eller arytmier som inte kontrolleras av poliklinisk medicinering.
3. Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom.
4. Ihållande toxicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci.
5. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
6. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
7. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
8. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
9. Patienter med en aktiv infektion.
10. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV)

11. Patienter med känd aktiv hepatit (dvs hepatit B eller C).

    • Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
    • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

12. Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när du får ett immunstimulerande medel:

    • Deltagare med typ 1-diabetes, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
    • Deltagare som behöver hormonersättning med kortikosteroider är berättigade om steroiderna endast administreras i syfte att ersätta hormoner och i doser ≤ 10 mg prednison eller motsvarande per dag.
13. Alla redan existerande medicinska tillstånd av tillräcklig svårighetsgrad för att förhindra fullständig överensstämmelse med studien.
14. Har tidigare fått behandling med PARP-hämmare eller PDL-1-hämmare (inklusive durvalumab)
15. Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studiebehandling
16. Samtidig kemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller någon annan form av cancerbehandling.
17. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
18. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
19. En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
20. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
21. Samtidig behandling eller behandling inom 4 veckor från studiestart med något annat prövningsmedel.
22. Patienter med känd överkänslighet mot olaparib, durvalumab eller något av produktens hjälpämnen.
23. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
24. Kvinnliga patienter som ammar och ammar eller har ett positivt graviditetstest under screeningperioden.