Olaparib en Durvalumab (MEDI4736) bij patiënten met gemetastaseerde alvleesklierkanker en veranderingen in DNA-schade herstellende genen

Inclusiecriteria:

Pre-screening opnamecriteria (niet vereist voor patiënten met veranderingen in DDR-genen bepaald door lokale praktijk)

Proefpersonen komen alleen in aanmerking voor opname in prescreening voor het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Mannen en vrouwen ≥18 jaar (op het moment dat toestemming is verkregen).
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.
3. Prestatiestatusscore van 0 of 1 volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. De proefpersoon moet gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar hebben voor centraal laboratoriumtesten op veranderingen in DDR-genen of bereid zijn een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan.

5. Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de pancreas. 5.1.2 Screening van opnamecriteria

   Patiënten komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria van toepassing zijn:

6. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
7. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de ICF.
8. Histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas met veranderingen in DNA-schadeherstelgenen.
9. Aanwezigheid van veranderingen in DDR-genen in tumorweefsel, eerder bepaald door een lokale assay op enig moment voorafgaand aan de screening of door het centrale laboratorium.
10. Patiënten moeten minimaal 1 lijn chemotherapie hebben gekregen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte en maximaal 2 lijnen. Patiënten die adjuvante behandeling hebben gekregen en een recidief hebben binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante of neoadjuvante behandeling, worden geteld als eerstelijns chemotherapie.
11. Patiënten moeten op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen en er voordeel van hebben gehad en mogen geen progressie hebben gemaakt terwijl ze platina gebruiken. Voordeel wordt gedefinieerd als gedeeltelijke of volledige respons of PFS ≥ 6 maanden.

12. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen.
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L.
    • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
    • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x moeten zijn ULN.
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
    • Albumine >3g/dL
    • Gemeten creatinineklaring (CL) >51 ml/min of berekende creatinine CL>51 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

    reuen:

    Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

    Vrouwtjes:

    Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

13. Lichaamsgewicht >30 kg
14. ECOG prestatiestatus 0-1 binnen 14 dagen voor inschrijving (Bijlage A).
15. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1 richtlijnen.
16. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.

17. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen na studiebehandeling.

    Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

    • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen.
    • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50.
    • door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden.
    • door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie.
    • chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie). Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van 1 zeer effectieve vorm van anticonceptie (zie 5.3.1), en hun partners moeten een mannencondoom gebruiken, of ze moeten zich volledig/werkelijk onthouden van elke vorm van geslachtsgemeenschap (zie 5.3.1), tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
18. Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (zie 5.3.1). als ze zwanger kunnen worden. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren gedurende de periode dat ze het onderzoeksgeneesmiddel innemen en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Oplossing van alle toxische effecten van eerdere behandelingen behalve alopecia tot graad 0 of 1 door NCI CTCAE versie 5.0.
20. Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere proefprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom.
2. Ongecontroleerde, klinisch significante, symptomatische cardiovasculaire ziekte binnen 6 maanden vóór inschrijving, waaronder myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, graad 2 of hoger perifere vasculaire ziekte, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, congestief hartfalen of aritmieën die niet onder controle worden gebracht door poliklinische medicatie.
3. Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom.
4. Aanhoudende toxiciteiten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
5. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
6. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
7. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
8. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
9. Patiënten met een actieve infectie.
10. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

11. Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C).

    • Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
    • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

12. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel:

    • Deelnemers met diabetes type 1, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
    • Deelnemers die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden alleen worden toegediend met het oog op hormonale vervanging en in doses ≤ 10 mg prednison of equivalent per dag.
13. Elke reeds bestaande medische aandoening die voldoende ernstig is om volledige naleving van het onderzoek te voorkomen.
14. eerder zijn behandeld met PARP-remmers of PDL-1-remmers (waaronder durvalumab)
15. Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen (behalve om palliatieve redenen) binnen 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
16. Gelijktijdige chemotherapie, hormonale therapie, immunotherapie of enige andere vorm van kankerbehandeling.
17. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
18. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
19. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
20. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).
21. Gelijktijdige behandeling of behandeling binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek met een ander onderzoeksmiddel.
22. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib, durvalumab of een van de hulpstoffen van het product.
23. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
24. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven en borstvoeding geven of een positieve zwangerschapstest hebben tijdens de screeningsperiode.