Olaparib et Durvalumab (MEDI4736) chez les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique et d'altérations des gènes de réparation des dommages à l'ADN

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion de présélection (non requis pour les patients présentant des altérations des gènes DDR déterminées par la pratique locale)

Les sujets seront éligibles pour l'inclusion dans la présélection de l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Hommes et femmes ≥ 18 ans (au moment où le consentement est obtenu).
2. Consentement éclairé écrit fourni.
3. Score de statut de performance de 0 ou 1 selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Le sujet doit avoir des tissus tumoraux d'archives disponibles pour les tests de laboratoire central des altérations des gènes DDR ou être disposé à subir une biopsie tumorale fraîche.

5. Adénocarcinome du pancréas confirmé histologiquement ou cytologiquement. 5.1.2 Critères d'inclusion de dépistage

   Les patients sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères d'inclusion suivants et aucun des critères d'exclusion ne s'appliquent :

6. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
7. Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus, au moment de la signature de l'ICF.
8. Adénocarcinome métastatique du pancréas confirmé histologiquement ou cytologiquement avec altérations des gènes de réparation des dommages à l'ADN.
9. Présence d'altérations des gènes DDR dans le tissu tumoral préalablement déterminée par un test local à tout moment avant le dépistage ou par le laboratoire central.
10. Les patients doivent avoir reçu au minimum 1 ligne de chimiothérapie pour une maladie avancée ou métastatique et un maximum de 2 lignes. Les patients qui ont reçu un traitement adjuvant et qui ont une récidive dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant ou néoadjuvant sont comptés comme chimiothérapie de première intention.
11. Les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie à base de platine et doivent en bénéficier et ne pas avoir progressé sous platine. Le bénéfice est défini comme une réponse partielle ou complète ou une SSP ≥ 6 mois.

12. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours.
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L.
    • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN).
    • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN.
    • Rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 x LSN
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
    • Albumine >3g/dL
    • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 51 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 51 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

    Mâles:

    Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

    Femelles :

    Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

13. Poids corporel > 30 kg
14. Statut de performance ECOG 0-1 dans les 14 jours précédant l'inscription (Annexe A).
15. Maladie mesurable telle que définie par les directives RECIST version 1.1.
16. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.

17. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours suivant le traitement à l'étude.

    La post-ménopause est définie comme :

    • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes.
    • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour les femmes de moins de 50 ans.
    • ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an.
    • ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle > 1 an depuis les dernières règles.
    • stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie). Les femmes en âge de procréer et sexuellement actives doivent accepter l'utilisation d'une forme de contraception hautement efficace (voir 5.3.1), et leurs partenaires doivent utiliser un préservatif masculin, ou elles doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapport sexuel (voir 5.3.1), tout au long de leur participation à l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
18. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace (voir 5.3.1) si elles sont en âge de procréer. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant toute la période de prise du médicament à l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
19. Résolution de tous les effets toxiques des traitements antérieurs à l'exception de l'alopécie au grade 0 ou 1 par NCI CTCAE version 5.0.
20. Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'essai.

Critère d'exclusion:

1. Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1.
2. Maladie cardiovasculaire symptomatique non contrôlée, cliniquement significative dans les 6 mois précédant l'inscription, y compris infarctus du myocarde, angor instable, maladie vasculaire périphérique de grade 2 ou plus, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, insuffisance cardiaque congestive ou arythmies non contrôlées par des médicaments ambulatoires.
3. ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
4. Toxicités persistantes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
5. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
6. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
7. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
8. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
9. Patients avec une infection active.
10. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

11. Patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d., hépatite B ou C).

    • Le virus actif de l'hépatite B (VHB) est défini par un résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
    • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

12. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant :

    • Les participants atteints de diabète de type 1, de vitiligo, d'alopécie, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
    • Les participants nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses ≤ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
13. Toute condition médicale préexistante d'une gravité suffisante pour empêcher une conformité totale à l'étude.
14. Avoir déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de PARP ou des inhibiteurs de PDL-1 (dont durvalumab)
15. Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude
16. Chimiothérapie concomitante, hormonothérapie, immunothérapie ou toute autre forme de traitement du cancer.
17. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
18. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
19. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
20. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
21. Traitement concomitant ou traitement dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude avec tout autre agent expérimental.
22. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib, au durvalumab ou à l'un des excipients du produit.
23. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
24. Patientes qui allaitent et allaitent ou qui ont un test de grossesse positif pendant la période de dépistage.