Olaparib e Durvalumab (MEDI4736) in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico e alterazioni dei geni di riparazione del danno al DNA

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione pre-screening (non richiesti per i pazienti con alterazioni nei geni DDR determinati dalla pratica locale)

I soggetti saranno idonei per l'inclusione nel pre-screening per lo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Maschi e femmine di età ≥18 anni (al momento in cui si ottiene il consenso).
2. Consenso informato scritto fornito.
3. Punteggio del Performance Status di 0 o 1 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
4. Il soggetto deve disporre di tessuto tumorale d'archivio disponibile per i test di laboratorio centrale sulle alterazioni nei geni DDR o disposto a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale.

5. Adenocarcinoma pancreatico confermato istologicamente o citologicamente. 5.1.2 Criteri di inclusione dello screening

   I pazienti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione:

6. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.
7. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni, al momento della firma dell'ICF.
8. Adenocarcinoma metastatico del pancreas confermato istologicamente o citologicamente con alterazioni nei geni di riparazione del danno al DNA.
9. Presenza di alterazioni nei geni DDR nel tessuto tumorale precedentemente determinata da un test locale in qualsiasi momento prima dello screening o dal laboratorio centrale.
10. I pazienti devono aver ricevuto un minimo di 1 linea di chemioterapia per malattia avanzata o metastatica e un massimo di 2 linee. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante e hanno recidiva entro 6 mesi dal completamento del trattamento adiuvante o neoadiuvante, sono conteggiati come chemioterapia di prima linea.
11. I pazienti devono aver ricevuto chemioterapia a base di platino e devono trarne beneficio e non progredire durante il trattamento con platino. Il beneficio è definito come risposta parziale o completa o PFS ≥ 6 mesi.

12. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni.
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
    • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN).
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN.
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
    • Albumina >3g/dL
    • Clearance della creatinina misurata (CL) >51 ml/min o CL creatinina calcolata >51 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

    Maschi:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

    Femmine:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

13. Peso corporeo >30 kg
14. Performance status ECOG 0-1 entro 14 giorni prima dell'arruolamento (Appendice A).
15. Malattia misurabile come definita dalle linee guida RECIST versione 1.1.
16. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.

17. - Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 7 giorni dal trattamento in studio.

    La postmenopausa è definita come:

    • Amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni.
    • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni.
    • ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa.
    • menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione.
    • sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia). Le donne in età fertile e sessualmente attive devono accettare l'uso di 1 forma di contraccezione altamente efficace (vedere 5.3.1) e i loro partner devono usare un preservativo maschile, oppure devono astenersi totalmente/veramente da qualsiasi forma di rapporto sessuale (vedi 5.3.1), per tutta la loro partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
18. I pazienti di sesso maschile devono usare un preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (vedere 5.3.1) se sono in età fertile. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma per tutto il periodo di assunzione del farmaco in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
19. Risoluzione di tutti gli effetti tossici dei trattamenti precedenti, ad eccezione dell'alopecia, al Grado 0 o 1 secondo NCI CTCAE versione 5.0.
20. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di prova.

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1.
2. - Malattie cardiovascolari sintomatiche non controllate, clinicamente significative entro 6 mesi prima dell'arruolamento, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, malattia vascolare periferica di grado 2 o superiore, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia o aritmie non controllate da farmaci ambulatoriali.
3. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF> 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
4. Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
5. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
6. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
7. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
8. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
9. Pazienti con un'infezione attiva.
10. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

11. Pazienti con epatite attiva nota (cioè epatite B o C).

    • Il virus attivo dell'epatite B (HBV) è definito da un risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg).
    • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

12. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante:

    • Sono ammissibili i partecipanti con diabete di tipo 1, vitiligine, alopecia, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono un trattamento immunosoppressivo.
    • I partecipanti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale ea dosi ≤ 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
13. Qualsiasi condizione medica preesistente di gravità sufficiente per impedire la piena conformità con lo studio.
14. Hanno ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori PARP o inibitori PDL-1 (incluso durvalumab)
15. Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
16. Chemioterapia concomitante, terapia ormonale, immunoterapia o qualsiasi altra forma di trattamento del cancro.
17. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
18. L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
19. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
20. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
21. Trattamento concomitante o trattamento entro 4 settimane dall'ingresso nello studio con qualsiasi altro agente sperimentale.
22. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib, durvalumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
23. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
24. Pazienti di sesso femminile che stanno allattando e allattano o hanno un test di gravidanza positivo durante il periodo di screening.