Olaparib y Durvalumab (MEDI4736) en pacientes con cáncer de páncreas metastásico y alteraciones en los genes de reparación del daño del ADN

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión de preselección (no necesarios para pacientes con alteraciones en los genes DDR determinados por la práctica local)

Los sujetos serán elegibles para su inclusión en la preselección para el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Hombres y mujeres ≥18 años de edad (en el momento de obtener el consentimiento).
2. Consentimiento informado por escrito proporcionado.
3. Puntuación del estado funcional de 0 o 1 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
4. El sujeto debe tener tejido tumoral de archivo disponible para las pruebas de laboratorio central de alteraciones en los genes DDR o estar dispuesto a someterse a una biopsia de tumor fresco.

5. Adenocarcinoma de páncreas confirmado histológica o citológicamente. 5.1.2 Criterios de inclusión de detección

   Los pacientes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión:

6. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Entrega de un formulario de consentimiento informado escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
7. Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años, al momento de firmar el ICF.
8. Adenocarcinoma de páncreas metastásico confirmado histológica o citológicamente con alteraciones en los genes de reparación del daño del ADN.
9. Presencia de alteraciones en genes DDR en tejido tumoral previamente determinadas por ensayo local en cualquier momento previo al Screening o por el laboratorio central.
10. Los pacientes deben haber recibido un mínimo de 1 línea de quimioterapia para enfermedad avanzada o metastásica y un máximo de 2 líneas. Los pacientes que han recibido tratamiento adyuvante y tienen recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante o neoadyuvante, se cuentan como quimioterapia de primera línea.
11. Los pacientes deben haber recibido quimioterapia basada en platino y deben beneficiarse de ella y no progresar mientras recibían platino. El beneficio se define como respuesta parcial o completa o SLP ≥ 6 meses.

12. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días.
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
    • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces ULN.
    • Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 x LSN
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
    • Albúmina >3g/dL
    • Aclaramiento de creatinina (CL) medido >51 ml/min o CL de creatinina calculado>51 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

    Hombres:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Hembras:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

13. Peso corporal >30 kg
14. Estado funcional ECOG 0-1 dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (Apéndice A).
15. Enfermedad medible según la definición de las directrices RECIST versión 1.1.
16. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.

17. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 7 días del tratamiento del estudio.

    La posmenopausia se define como:

    • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos.
    • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años.
    • Ooforectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año.
    • menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación.
    • esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). Las mujeres en edad fértil y sexualmente activas deben aceptar el uso de 1 método anticonceptivo altamente efectivo (ver 5.3.1), y sus parejas deben usar un condón masculino, o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual (ver 5.3.1), a lo largo de su participación en el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
18. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva (ver 5.3.1) si están en edad fértil. Los pacientes varones no deben donar esperma durante el período de toma del fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
19. Resolución de todos los efectos tóxicos de tratamientos previos excepto alopecia a Grado 0 o 1 por NCI CTCAE versión 5.0.
20. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos de prueba.

Criterio de exclusión:

1. Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1.
2. Enfermedad cardiovascular sintomática clínicamente significativa no controlada dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, incluido infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periférica de grado 2 o mayor, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias no controladas con medicamentos ambulatorios.
3. ECG en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito.
4. Toxicidades persistentes (> Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2) causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo la alopecia.
5. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
6. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
7. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
8. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
9. Pacientes con una infección activa.
10. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

11. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).

    • El virus de la hepatitis B (VHB) activo se define por un resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

12. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

    • Son elegibles los participantes con diabetes tipo 1, vitíligo, alopecia, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor.
    • Los participantes que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg de prednisona o equivalente por día.
13. Cualquier condición médica preexistente de suficiente gravedad como para impedir el pleno cumplimiento del estudio.
14. Haber recibido previamente tratamiento con inhibidores de PARP o inhibidores de PDL-1 (incluido durvalumab)
15. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
16. Quimioterapia concomitante, terapia hormonal, inmunoterapia o cualquier otra forma de tratamiento del cáncer.
17. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
18. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
19. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
20. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
21. Tratamiento simultáneo o tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio con cualquier otro agente en investigación.
22. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib, durvalumab o alguno de los excipientes del producto.
23. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
24. Pacientes mujeres que están lactando y amamantando o tienen una prueba de embarazo positiva durante el Período de Selección.