Olaparib ja durvalumabi (MEDI4736) potilailla, joilla on metastasoitunut haimasyöpä ja DNA-vaurioita korjaavat geenimuutokset

Sisällyttämiskriteerit:

Esiseulonnan inkluusiokriteerit (ei vaadita potilailta, joilla on paikallisen käytännön määrittämiä muutoksia DDR-geeneissä)

Koehenkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimuksen esiseulontaan vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

1. Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat (hyväksyntähetkellä).
2. Kirjallinen tietoinen suostumus annettu.
3. Suorituskyky Status pisteet 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -asteikon mukaan.
4. Tutkittavalla on oltava arkistoitu kasvainkudos käytettävissä DDR-geenien muutosten keskuslaboratoriotestausta varten tai hänen on oltava valmis ottamaan uusi kasvainbiopsia.

5. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu haiman adenokarsinooma. 5.1.2 Seulonnan sisällyttämiskriteerit

   Potilaat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat osallistumiskriteerit ja mikään poissulkemiskriteereistä ei päde:

6. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen suostumuslomakkeen toimittaminen ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​menettelyjä, näytteenottoa ja analyyseja.
7. Mies- tai naispotilaat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita ICF:n allekirjoitushetkellä.
8. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu haiman metastaattinen adenokarsinooma, jossa on muutoksia DNA-vaurion korjausgeeneissä.
9. DDR-geenien muutosten esiintyminen kasvainkudoksessa, jotka on määritetty aiemmin paikallisella määrityksellä milloin tahansa ennen seulontaa tai keskuslaboratoriossa.
10. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi kemoterapiasarja pitkälle edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon ja enintään kaksi hoitojaksoa. Potilaat, jotka ovat saaneet adjuvanttihoitoa ja jotka uusiutuvat 6 kuukauden sisällä adjuvantti- tai neoadjuvanttihoidon päättymisestä, lasketaan ensilinjan kemoterapiaksi.
11. Potilaiden on täytynyt saada platinapohjaista kemoterapiaa ja heillä on oltava siitä hyötyä, eivätkä ne ole edenneet platinahoidon aikana. Hyöty määritellään osittaiseksi tai täydelliseksi vasteeksi tai PFS:ksi ≥ 6 kuukautta.

12. Potilailla on oltava normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

    • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana.
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l.
    • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5x ULN.
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x ULN
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
    • Albumiini > 3g/dl
    • Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >51 ml/min tai laskettu kreatiniini CL>51 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

    Miehet:

    Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

    Naiset:

    Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85 x 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

13. Kehon paino > 30 kg
14. ECOG-suorituskykytila ​​0-1 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (Liite A).
15. Mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 ohjeiden mukaisesti.
16. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 16 viikkoa.

17. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä tutkimushoidosta.

    Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

    • Amenorreaa 1 vuoden tai pidempään ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
    • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla.
    • säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten.
    • kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen.
    • kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto). Hedelmällisessä iässä olevien ja seksuaalisesti aktiivisten naisten on suostuttava 1 erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön (katso 5.3.1), ja heidän kumppaniensa on käytettävä mieskondomia tai heidän on pidättäydyttävä kokonaan/todella kaikesta seksuaalisesta kanssakäymisestä. (katso 5.3.1), koko tutkimukseen osallistumisensa ajan ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
18. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä (ks. 5.3.1). jos he ovat hedelmällisessä iässä. Miespotilaiden ei tule luovuttaa siittiöitä koko tutkimuslääkkeen ottamisen aikana ja 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
19. Kaikki aikaisempien hoitojen myrkylliset vaikutukset, paitsi hiustenlähtö, on ratkaistu asteeseen 0 tai 1 NCI CTCAE -versiolla 5.0.
20. Haluat ja pystyt noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita koemenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, ellei niitä ole hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥5 vuoteen, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä.
2. Hallitsematon, kliinisesti merkittävä, oireinen sydän- ja verisuonisairaus 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, asteen 2 tai sitä korkeampi perifeerinen verisuonisairaus, aivoverisuonihäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan avohoidolla.
3. Lepo-EKG, joka osoittaa hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
4. Pysyvät toksisuudet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) aste 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
5. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
6. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
7. Potilaiden katsottiin olevan huono lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (kolmen kuukauden sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus High Resolution Computed Tomography (HRCT) -tutkimuksessa. skannaus tai jokin psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saamisen.
8. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
9. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio.
10. Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)

11. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (eli hepatiitti B tai C).

    • Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) määritellään tunnetun positiivisen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tuloksen perusteella. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
    • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.

12. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä:

    • Osallistujat, joilla on tyypin 1 diabetes, vitiligo, hiustenlähtö, psoriaasi, hypo- tai hypertyreoosi, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
    • Osallistujat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelpoisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina ≤ 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä.
13. Mikä tahansa olemassa oleva sairaus, joka on riittävän vakava estääkseen täydellisen noudattamisen tutkimuksen kanssa.
14. olet aiemmin saanut hoitoa PARP-estäjillä tai PDL-1-estäjillä (mukaan lukien durvalumabi)
15. Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 3 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa
16. Samanaikainen kemoterapia, hormonihoito, immunoterapia tai mikä tahansa muu syövän hoitomuoto.
17. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
18. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
19. Suuri leikkaus 2 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on oltava toipuneet minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.
20. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).
21. Samanaikainen hoito tai hoito 4 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta minkä tahansa muun tutkimusaineen kanssa.
22. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille, durvalumabille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
23. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos kyseessä on havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
24. Naispotilaat, jotka imettävät ja imettävät tai joiden raskaustesti on positiivinen seulontajakson aikana.