Олапариб и дурвалумаб (MEDI4736) у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы и изменениями генов репарации повреждений ДНК

Критерии включения:

Предварительный скрининг Критерии включения (не требуется для пациентов с изменениями в генах DDR, определяемыми местной практикой)

Субъекты будут иметь право на включение в предварительный скрининг исследования только в том случае, если применимы все следующие критерии:

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет (на момент получения согласия).
2. Дано письменное информированное согласие.
3. Оценка состояния работоспособности 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
4. Субъект должен иметь архив опухолевой ткани, доступный для центральных лабораторных исследований изменений в генах DDR, или быть готовым пройти биопсию свежей опухоли.

5. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы. 5.1.2 Критерии включения в скрининг

   Пациенты имеют право быть включенными в исследование, только если применимы все следующие критерии включения и ни один из критериев исключения:

6. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия до любых обязательных конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
7. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше на момент подписания МКФ.
8. Гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы с изменениями в генах репарации повреждений ДНК.
9. Наличие изменений в генах DDR в опухолевой ткани, ранее определенных с помощью локального анализа в любое время до скрининга или в центральной лаборатории.
10. Пациенты должны пройти как минимум 1 линию химиотерапии по поводу распространенного или метастатического заболевания и максимум 2 линии химиотерапии. Пациенты, получившие адъювантную терапию и у которых возник рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной или неоадъювантной терапии, считаются химиотерапией первой линии.
11. Пациенты должны были получить химиотерапию на основе платины, получить пользу от нее и не прогрессировать во время лечения платиной. Польза определяется как частичный или полный ответ или ВБП ≥ 6 месяцев.

12. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней.
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л.
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л.
    • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤ 5x ВГН.
    • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
    • Альбумин >3 г/дл
    • Измеренный клиренс креатинина (КК) >51 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >51 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:

    Кобели:

    CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

    Женщины:

    CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

13. Масса тела >30 кг
14. Состояние работоспособности ECOG 0-1 в течение 14 дней до регистрации (Приложение A).
15. Поддающееся измерению заболевание согласно рекомендациям RECIST версии 1.1.
16. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 16 недель.

17. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней исследуемого лечения.

    Постменопауза определяется как:

    • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения.
    • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет.
    • радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад.
    • менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации.
    • хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия). Женщины, способные к деторождению и ведущие активную половую жизнь, должны согласиться на использование 1 высокоэффективной формы контрацепции (см. 5.3.1), а их партнеры должны использовать мужской презерватив или они должны полностью/действительно воздерживаться от любых форм полового акта. (см. 5.3.1), в течение всего периода их участия в исследовании и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
18. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции (см. 5.3.1). если они детородного возраста. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
19. Разрешение всех токсических эффектов предыдущего лечения, за исключением алопеции, до степени 0 или 1 по версии NCI CTCAE 5.0.
20. Желание и возможность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие пробные процедуры.

Критерий исключения:

1. Другое злокачественное новообразование без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадии 1, карциномы эндометрия 1 степени.
2. Неконтролируемое, клинически значимое симптоматическое сердечно-сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до включения в исследование, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, заболевание периферических сосудов степени 2 или выше, нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность или аритмии, не контролируемые амбулаторным лечением.
3. ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.), или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
4. Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции.
5. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
6. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
7. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
8. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
9. Пациенты с активной инфекцией.
10. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты с известным серологически положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

11. Пациенты с известным активным гепатитом (например, гепатитом В или С).

    • Активный вирус гепатита В (HBV) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген HBV (HBsAg). Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

12. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства:

    • Участники с диабетом 1 типа, витилиго, алопецией, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
    • Участники, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах ≤ 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
13. Любое ранее существовавшее заболевание достаточной степени тяжести, препятствующее полному соблюдению условий исследования.
14. Ранее получали лечение ингибиторами PARP или ингибиторами PDL-1 (включая дурвалумаб)
15. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
16. Сопутствующая химиотерапия, гормональная терапия, иммунотерапия или любая другая форма лечения рака.
17. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
18. Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
19. Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
20. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).
21. Параллельное лечение или лечение любым другим исследуемым агентом в течение 4 недель после включения в исследование.
22. Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу, дурвалумабу или любому из вспомогательных веществ продукта.
23. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
24. Пациентки женского пола, кормящие грудью и кормящие грудью или имеющие положительный тест на беременность в период скрининга.