Olaparibe e Durvalumabe (MEDI4736) em Pacientes com Câncer de Pâncreas Metastático e Alterações nos Genes de Reparo de Danos no DNA

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão de pré-triagem (não necessários para pacientes com alterações nos genes DDR determinados pela prática local)

Os indivíduos serão elegíveis para inclusão na pré-triagem para o estudo somente se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Homens e mulheres ≥18 anos de idade (no momento em que o consentimento é obtido).
2. Consentimento informado por escrito fornecido.
3. Pontuação do status de desempenho de 0 ou 1 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. O sujeito deve ter tecido tumoral de arquivo disponível para testes laboratoriais centrais de alterações nos genes DDR ou disposto a se submeter a uma nova biópsia do tumor.

5. Adenocarcinoma do pâncreas confirmado histologicamente ou citologicamente. 5.1.2 Critérios de inclusão de triagem

   Os pacientes são elegíveis para serem incluídos no estudo somente se todos os seguintes critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão se aplicarem:

6. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento obrigatório específico do estudo, amostragem e análises.
7. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos, no momento da assinatura do TCLE.
8. Adenocarcinoma metastático do pâncreas confirmado histologicamente ou citologicamente com alterações nos genes de reparo de danos ao DNA.
9. Presença de alterações nos genes DDR no tecido tumoral previamente determinado por um ensaio local a qualquer momento antes da Triagem ou pelo laboratório central.
10. Os pacientes devem ter recebido no mínimo 1 linha de quimioterapia para doença avançada ou metastática e no máximo 2 linhas. Os pacientes que receberam tratamento adjuvante e apresentam recorrência dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento adjuvante ou neoadjuvante são contados como quimioterapia de primeira linha.
11. Os pacientes devem ter recebido quimioterapia à base de platina e devem ter se beneficiado dela e não ter progredido durante o tratamento com platina. O benefício é definido como resposta parcial ou completa ou PFS ≥ 6 meses.

12. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias.
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
    • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5x ULN.
    • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
    • Albumina >3g/dL
    • Depuração de creatinina medida (CL) >51 mL/min ou CL de creatinina calculada>51 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

    Homens:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Fêmeas:

    Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

13. Peso corporal >30 kg
14. Status de desempenho ECOG 0-1 dentro de 14 dias antes da inscrição (Apêndice A).
15. Doença mensurável conforme definido pelas diretrizes RECIST versão 1.1.
16. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 16 semanas.

17. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias do tratamento do estudo.

    A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorreica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos.
    • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos.
    • ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás.
    • menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação.
    • esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia). Mulheres com potencial para engravidar e sexualmente ativas devem concordar com o uso de 1 forma altamente eficaz de contracepção (ver 5.3.1) e seus parceiros devem usar preservativo masculino ou devem abster-se totalmente/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual (ver 5.3.1), ao longo de sua participação no estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
18. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma de contracepção altamente eficaz (ver 5.3.1). se tiverem potencial para engravidar. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de uso do medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
19. Resolução de todos os efeitos tóxicos de tratamentos anteriores, exceto alopecia de Grau 0 ou 1 por NCI CTCAE versão 5.0.
20. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1.
2. Doença cardiovascular sintomática não controlada e clinicamente significativa dentro de 6 meses antes da inscrição, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, doença vascular periférica de grau 2 ou superior, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias não controladas por medicação ambulatorial.
3. ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.
4. Toxicidades persistentes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
5. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
6. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que estes tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
7. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
8. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
9. Pacientes com infecção ativa.
10. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

11. Pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C).

    • O vírus da hepatite B (HBV) ativo é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis.
    • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

12. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador:

    • Participantes com diabetes tipo 1, vitiligo, alopecia, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
    • Os participantes que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
13. Qualquer condição médica pré-existente de gravidade suficiente para impedir a adesão total ao estudo.
14. Recebeu tratamento anterior com inibidores de PARP ou inibidores de PDL-1 (incluindo durvalumabe)
15. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
16. Quimioterapia concomitante, terapia hormonal, imunoterapia ou qualquer outra forma de tratamento contra o câncer.
17. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
18. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (por ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
19. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
20. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT).
21. Tratamento concomitante ou tratamento dentro de 4 semanas após a entrada no estudo com qualquer outro agente em investigação.
22. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe, durvalumabe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
23. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
24. Pacientes do sexo feminino que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez positivo durante o período de triagem.