Olaparib a Durvalumab (MEDI4736) u pacientů s metastatickým karcinomem pankreatu a změnami genů pro opravu poškození DNA

Kritéria pro zařazení:

Kritéria začlenění před screeningem (nejsou vyžadována u pacientů se změnami v genech DDR stanovenými místní praxí)

Subjekty budou způsobilé k zařazení do předběžného screeningu pro studii pouze tehdy, pokud budou splněna všechna následující kritéria:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let (v době získání souhlasu).
2. Poskytnut písemný informovaný souhlas.
3. Skóre stavu výkonnosti 0 nebo 1 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Subjekt musí mít k dispozici archivní nádorovou tkáň pro centrální laboratorní testování změn v genech DDR nebo musí být ochotný podstoupit čerstvou biopsii nádoru.

5. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu. 5.1.2 Kritéria pro zařazení do screeningu

   Pacienti jsou způsobilí k zařazení do studie, pouze pokud platí všechna následující kritéria pro zařazení a žádné z vylučovacích kritérií:

6. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.
7. Mužské nebo ženské pacienty ve věku 18 let nebo starší v době podpisu ICF.
8. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický adenokarcinom pankreatu se změnami v genech pro opravu poškození DNA.
9. Přítomnost změn v genech DDR v nádorové tkáni předem stanovená lokálním testem kdykoli před screeningem nebo centrální laboratoří.
10. Pacienti musí podstoupit minimálně 1 řadu chemoterapie pro pokročilé nebo metastatické onemocnění a maximálně 2 řady chemoterapie. Pacienti, kteří podstoupili adjuvantní léčbu a do 6 měsíců po dokončení adjuvantní nebo neoadjuvantní léčby došlo k recidivě, se počítá jako chemoterapie první linie.
11. Pacienti musí podstoupit chemoterapii na bázi platiny a musí z ní mít prospěch a během léčby platinou neprogredovat. Přínos je definován jako částečná nebo úplná odpověď nebo PFS ≥ 6 měsíců.

12. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech.
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l.
    • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
    • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN.
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Albumin > 3 g/dl
    • Naměřená clearance kreatininu (CL) >51 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >51 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

    Muži:

    CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

    Ženy:

    CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

13. Tělesná hmotnost >30 kg
14. Stav výkonu ECOG 0-1 během 14 dnů před zápisem (příloha A).
15. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v pokynech RECIST verze 1.1.
16. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.

17. Postmenopauza nebo průkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů od studijní léčby.

    Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby.
    • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let.
    • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem.
    • chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace.
    • chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie). Ženy, které mohou otěhotnět a jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním 1 vysoce účinné formy antikoncepce (viz 5.3.1) a jejich partneři musí používat mužský kondom, nebo se musí zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku. (viz 5.3.1), po celou dobu jejich účasti ve studii a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).
18. Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce (viz 5.3.1) pokud jsou ve fertilním věku. Muži by neměli darovat spermie po celou dobu užívání studovaného léku a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
19. Řešení všech toxických účinků předchozí léčby kromě alopecie na stupeň 0 nebo 1 pomocí NCI CTCAE verze 5.0.
20. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další zkušební postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Jiná malignita, pokud není kurativní léčena bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let, kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně.
2. Nekontrolované, klinicky významné, symptomatické kardiovaskulární onemocnění během 6 měsíců před zařazením do studie, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, onemocnění periferních cév stupně 2 nebo vyšší, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, městnavé srdeční selhání nebo arytmie nekontrolované ambulantní medikací.
3. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT.
4. Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
5. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
6. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
7. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
8. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
9. Pacienti s aktivní infekcí.
10. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)

11. Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C).

    • Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg).
    • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

12. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky:

    • Vhodné jsou účastníci s diabetem 1. typu, vitiligem, alopecií, psoriázou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
    • Účastníci vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilí, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
13. Jakýkoli preexistující zdravotní stav dostatečně závažný, aby zabránil plnému souladu se studií.
14. podstoupil(a) předchozí léčbu inhibitory PARP nebo inhibitory PDL-1 (včetně durvalumabu)
15. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii
16. Souběžná chemoterapie, hormonální terapie, imunoterapie nebo jakákoli jiná forma léčby rakoviny.
17. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
18. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
19. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
20. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
21. Souběžná léčba nebo léčba do 4 týdnů od vstupu do studie s jakýmkoliv dalším zkoumaným prostředkem.
22. Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib, durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
23. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
24. Pacientky, které kojí a kojí nebo mají pozitivní těhotenský test během screeningového období.