Olaparib 和 Durvalumab (MEDI4736) 治疗转移性胰腺癌和 DNA 损伤修复基因改变患者

纳入标准：

预筛选纳入标准（对于由当地实践确定的 DDR 基因改变的患者不需要）

仅当以下所有标准适用时，受试者才有资格纳入研究的预筛选：

1. 年龄≥18 岁的男性和女性（在获得同意时）。
2. 提供书面知情同意书。
3. 根据东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表，体能状态评分为 0 或 1。
4. 受试者必须有存档的肿瘤组织可用于中央实验室检测 DDR 基因的改变，或者愿意接受新鲜的肿瘤活检。

5. 经组织学或细胞学证实的胰腺腺癌。 5.1.2 筛选纳入标准

   仅当符合以下所有纳入标准且排除标准均不适用时，患者才有资格纳入研究：

6. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。 在任何强制性研究特定程序、抽样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
7. 签署 ICF 时年满 18 岁的男性或女性患者。
8. 经组织学或细胞学证实的胰腺转移性腺癌，伴有 DNA 损伤修复基因的改变。
9. 肿瘤组织中 DDR 基因的改变的存在先前在筛选之前的任何时间通过局部测定或由中央实验室确定。
10. 患者必须接受至少 1 线的晚期或转移性疾病化疗，最多 2 线。 接受过辅助治疗，完成辅助或新辅助治疗后6个月内复发的患者，算作一线化疗。
11. 患者必须接受过以铂类为基础的化疗，并且必须从中受益并且在使用铂类药物期间没有进展。 获益定义为部分或完全缓解或 PFS ≥ 6 个月。

12. 患者必须在接受以下定义的研究治疗之前 28 天内测量器官和骨髓功能正常：

    • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL，过去 28 天内未输血。
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L。
    • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L。
    • 总血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5x ULN。
    • 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 x ULN
    • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN
    • 总胆红素≤ 1.5 x ULN
    • 白蛋白 >3g/dL
    • 测量的肌酐清除率 (CL) >51 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集计算的肌酐清除率 > 51 mL/min 以测定肌酐清除率：

    男性：

    肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

    女性：

    肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

13. 体重 >30 公斤
14. 入组前 14 天内 ECOG 体能状态 0-1（附录 A）。
15. RECIST 1.1 版指南定义的可测量疾病。
16. 患者的预期寿命必须≥ 16 周。

17. 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗后 7 天内的尿液或血清妊娠试验阴性。

    绝经后定义为：

    • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间。
    • 50 岁以下女性的绝经后黄体生成素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH) 水平。
    • 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术。
    • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年。
    • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。 具有生育潜力且性活跃的女性必须同意使用一种高效避孕方式（见 5.3.1），并且其伴侣必须使用男用避孕套，否则必须完全/真正放弃任何形式的性交（见 5.3.1）， 在他们参与研究的整个过程中以及最后一次服用研究药物后至少 3 个月。
18. 男性患者在治疗期间和研究药物末次给药后 3 个月内与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套。 男性患者的女性伴侣也应使用高效的避孕方法（见 5.3.1） 如果他们有生育能力。 男性患者不应在整个服用研究药物期间和最后一剂研究药物后的 3 个月内捐献精子。
19. NCI CTCAE 5.0 版将除脱发以外的所有先前治疗的毒性作用解决为 0 级或 1 级。
20. 愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他试验程序。

排除标准：

1. 其他恶性肿瘤，除非经过治愈且无疾病证据 ≥ 5 年，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期、1 级子宫内膜癌。
2. 入组前 6 个月内未控制的、有临床意义的、有症状的心血管疾病，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、2 级或更严重的外周血管疾病、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭或门诊药物无法控制的心律失常。
3. 静息心电图表明不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者。
4. 先前癌症治疗引起的持续性毒性（> 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级），不包括脱发。
5. 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
6. 有症状的不受控制的脑转移患者。 不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 只要在治疗前至少 4 周开始，患者就可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇。 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据。
7. 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，患者被认为具有较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
8. 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
9. 有活动性感染的患者。
10. 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者

11. 患有已知活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）的患者。

    • 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 由已知的阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果定义。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体且不存在 HBsAg）的患者符合条件。
    • 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

12. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病：

    • 不需要免疫抑制治疗的 1 型糖尿病、白斑病、脱发、牛皮癣、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症的参与者符合资格。
    • 如果类固醇仅用于激素替代目的且剂量≤ 10 mg 泼尼松或等效剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的参与者符合资格。
13. 任何严重程度足以阻止完全遵守研究的预先存在的医疗状况。
14. 以前接受过 PARP 抑制剂或 PDL-1 抑制剂（包括 durvalumab）的治疗
15. 在研究治疗前 3 周内接受任何全身化疗或放疗（姑息性原因除外）的患者
16. 伴随化疗、激素疗法、免疫疗法或任何其他形式的癌症治疗。
17. 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
18. 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
19. 在开始研究治疗后 2 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
20. 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。
21. 在进入研究后 4 周内与任何其他研究药物同时进行治疗或治疗。
22. 已知对奥拉帕尼、度伐鲁单抗或该产品的任何赋形剂过敏的患者。
23. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
24. 在筛选期间正在哺乳和哺乳或妊娠试验呈阳性的女性患者。