Olaparib und Durvalumab (MEDI4736) bei Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs und Veränderungen der Gene zur Reparatur von DNA-Schäden

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien vor dem Screening (nicht erforderlich für Patienten mit Veränderungen der DDR-Gene, die durch die lokale Praxis bestimmt werden)

Die Probanden können nur dann in das Vorscreening für die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre (zum Zeitpunkt der Einholung der Einwilligung).
2. Schriftliche Einverständniserklärung liegt vor.
3. Leistungsstatus von 0 oder 1 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Der Proband muss über archiviertes Tumorgewebe verfügen, das für zentrale Labortests auf Veränderungen der DDR-Gene verfügbar ist, oder bereit sein, sich einer frischen Tumorbiopsie zu unterziehen.

5. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse. 5.1.2 Screening-Einschlusskriterien

   Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien zutreffen:

6. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
7. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF 18 Jahre oder älter sind.
8. Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse mit Veränderungen in Reparaturgenen für DNA-Schäden.
9. Vorhandensein von Veränderungen in DDR-Genen im Tumorgewebe, die zuvor durch einen lokalen Assay zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Screening oder durch das Zentrallabor festgestellt wurden.
10. Die Patienten müssen mindestens 1 und maximal 2 Chemotherapielinien gegen fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben. Patienten, die eine adjuvante Behandlung erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Behandlung ein Rezidiv erleiden, werden als Erstlinien-Chemotherapie gezählt.
11. Die Patienten müssen eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben und davon profitiert haben und dürfen während der Platinbehandlung keine Krankheitsprogression aufweisen. Nutzen ist definiert als partielles oder vollständiges Ansprechen oder PFS ≥ 6 Monate.

12. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen.
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.
    • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x sein ULN.
    • International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Albumin >3g/dl
    • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 51 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 51 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

    Männchen:

    Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

    Weibchen:

    Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

13. Körpergewicht > 30 kg
14. ECOG-Leistungsstatus 0-1 innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung (Anhang A).
15. Messbare Krankheit im Sinne der RECIST-Richtlinien Version 1.1.
16. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.

17. Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen nach Studienbehandlung.

    Postmenopause ist definiert als:

    • Amenorrhoisch seit 1 Jahr oder länger nach Absetzen exogener Hormonbehandlungen.
    • Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren.
    • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr.
    • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation.
    • chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie). Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung (siehe 5.3.1) zustimmen, und ihre Partner müssen ein Kondom für Männer verwenden, oder sie müssen vollständig/wirklich auf jede Form des Geschlechtsverkehrs verzichten (siehe 5.3.1), während ihrer Teilnahme an der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en).
18. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden (siehe 5.3.1) wenn sie gebärfähig sind. Männliche Patienten sollten während der Einnahme des Studienmedikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma spenden.
19. Auflösung aller toxischen Wirkungen früherer Behandlungen mit Ausnahme von Alopezie auf Grad 0 oder 1 gemäß NCI CTCAE Version 5.0.
20. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom.
2. Unkontrollierte, klinisch signifikante, symptomatische kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, peripherer Gefäßerkrankung Grad 2 oder höher, zerebrovaskulärer Unfall, transitorischer ischämischer Attacke, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Arrhythmien, die nicht durch ambulante Medikation kontrolliert werden.
3. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
4. Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
5. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
6. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
7. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT) Scan oder eine psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
8. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
9. Patienten mit einer aktiven Infektion.
10. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv für das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind

11. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C).

    • Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

12. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird:

    • Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern.
    • Teilnehmer, die eine Hormonersatztherapie mit Kortikosteroiden benötigen, sind teilnahmeberechtigt, wenn die Steroide nur zum Zweck der Hormonersatztherapie und in Dosen von ≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag verabreicht werden.
13. Jeder bereits bestehende medizinische Zustand von ausreichender Schwere, um die vollständige Einhaltung der Studie zu verhindern.
14. Vorher eine Behandlung mit PARP-Hemmern oder PDL-1-Hemmern (einschließlich Durvalumab) erhalten haben
15. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
16. Begleitende Chemotherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder jede andere Form der Krebsbehandlung.
17. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
18. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
19. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
20. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
21. Gleichzeitige Behandlung oder Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn mit einem anderen Prüfpräparat.
22. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib, Durvalumab oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
23. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
24. Patientinnen, die stillen und stillen oder während des Untersuchungszeitraums einen positiven Schwangerschaftstest haben.