Olaparib og Durvalumab (MEDI4736) hos patienter med metastatisk kræft i bugspytkirtlen og genændringer i DNA-skade

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier før screening (ikke påkrævet for patienter med ændringer i DDR-gener bestemt af lokal praksis)

Forsøgspersoner vil kun være berettiget til at blive inkluderet i præ-screening for undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Mænd og kvinder ≥18 år (på det tidspunkt, hvor samtykke indhentes).
2. Der er givet skriftligt informeret samtykke.
3. Performance Status score på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.
4. Forsøgspersonen skal have arkivtumorvæv tilgængeligt til central laboratorietestning af ændringer i DDR-gener eller være villig til at gennemgå en frisk tumorbiopsi.

5. Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i bugspytkirtlen. 5.1.2 Inklusionskriterier for screening

   Patienter er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende inklusionskriterier og ingen af ​​eksklusionskriterierne gælder:

6. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
7. Mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre, på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
8. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk adenokarcinom i bugspytkirtlen med ændringer i DNA-skadereparationsgener.
9. Tilstedeværelse af ændringer i DDR-gener i tumorvæv, som tidligere er bestemt ved et lokalt assay på et hvilket som helst tidspunkt før screening eller af det centrale laboratorium.
10. Patienter skal have modtaget mindst 1 linje kemoterapi for fremskreden eller metastatisk sygdom og maksimalt 2 linjer. Patienter, der har modtaget adjuverende behandling og har recidiv inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende eller neoadjuverende behandling, tælles som førstelinje kemoterapi.
11. Patienter skal have modtaget platinbaseret kemoterapi og skal have gavn af det og ikke udviklet sig, mens de er på platin. Fordel er defineret som delvis eller fuldstændig respons eller PFS ≥ 6 måneder.

12. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage.
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L.
    • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være 5x ULN.
    • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Albumin >3g/dL
    • Målt kreatininclearance (CL) >51 ml/min eller beregnet kreatinin CL>51 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

    Mænd:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinder:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

13. Kropsvægt >30 kg
14. ECOG præstationsstatus 0-1 inden for 14 dage før tilmelding (bilag A).
15. Målbar sygdom som defineret af RECIST version 1.1 retningslinjer.
16. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.

17. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage efter undersøgelsesbehandlingen.

    Postmenopausal er defineret som:

    • Amenorrhoeic i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger.
    • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år.
    • strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden.
    • kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation.
    • kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi). Kvinder, der er i den fødedygtige alder og seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​1 yderst effektiv præventionsform (se 5.3.1), og deres partnere skal bruge et mandligt kondom, eller de skal helt/reelt afholde sig fra enhver form for samleje (se 5.3.1), under hele deres deltagelse i undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet.
18. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform (se 5.3.1) hvis de er i den fødedygtige alder. Mandlige patienter bør ikke donere sæd i hele den periode, hvor de tager forsøgslægemidlet og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
19. Resolution af alle toksiske virkninger af tidligere behandlinger undtagen alopeci til grad 0 eller 1 af NCI CTCAE version 5.0.
20. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre forsøgsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år, bortset fra: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), trin 1, endometriekarcinom grad 1.
2. Ukontrolleret, klinisk signifikant, symptomatisk kardiovaskulær sygdom inden for 6 måneder før tilmelding, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, grad 2 eller større perifer vaskulær sygdom, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, kongestiv hjertesvigt eller arytmier, der ikke kontrolleres af ambulant medicin.
3. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom.
4. Vedvarende toksicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerterapi, eksklusive alopeci.
5. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
6. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
7. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på High Resolution Computed Tomography (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
8. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
9. Patienter med en aktiv infektion.
10. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV)

11. Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C).

    • Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
    • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

12. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel:

    • Deltagere med type 1-diabetes, vitiligo, alopeci, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
    • Deltagere, der har behov for hormonsubstitution med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne kun administreres med det formål at hormonal erstatning og i doser ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
13. Enhver allerede eksisterende medicinsk tilstand af tilstrækkelig alvorlighed til at forhindre fuld overensstemmelse med undersøgelsen.
14. Har tidligere modtaget behandling med PARP-hæmmere eller PDL-1-hæmmere (inklusive durvalumab)
15. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før undersøgelsesbehandlingen
16. Samtidig kemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller enhver anden form for kræftbehandling.
17. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
18. Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
19. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
20. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
21. Samtidig behandling eller behandling inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsen med ethvert andet forsøgsmiddel.
22. Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib, durvalumab eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
23. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
24. Kvindelige patienter, der ammer og ammer eller har en positiv graviditetstest i screeningsperioden.