Olaparib i durwalumab (MEDI4736) u pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami i zmianami genów naprawy uszkodzeń DNA

Kryteria przyjęcia:

Wstępne kryteria włączenia do badania przesiewowego (niewymagane w przypadku pacjentów ze zmianami w genach DDR określonymi przez lokalną praktykę)

Uczestnicy będą kwalifikować się do włączenia do wstępnej selekcji do badania tylko wtedy, gdy zostaną spełnione wszystkie poniższe kryteria:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat (w momencie uzyskania zgody).
2. Dostarczona pisemna świadoma zgoda.
3. Wynik stanu sprawności 0 lub 1 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
4. Podmiot musi mieć dostępną archiwalną tkankę guza do centralnych badań laboratoryjnych pod kątem zmian w genach DDR lub musi być chętny do poddania się świeżej biopsji guza.

5. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak trzustki. 5.1.2 Kryteria włączenia do badań przesiewowych

   Pacjenci kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia:

6. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego formularza świadomej zgody przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami.
7. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi w momencie podpisania ICF.
8. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak trzustki z przerzutami ze zmianami w genach naprawy uszkodzeń DNA.
9. Obecność zmian w genach DDR w tkance guza uprzednio stwierdzona za pomocą lokalnego testu w dowolnym momencie przed badaniem przesiewowym lub przez laboratorium centralne.
10. Pacjenci muszą otrzymać co najmniej 1 linię chemioterapii w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami i maksymalnie 2 linie. Pacjenci, u których zastosowano leczenie uzupełniające i u których doszło do nawrotu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego lub neoadiuwantowego, są zaliczani do chemioterapii pierwszego rzutu.
11. Pacjenci musieli otrzymywać chemioterapię opartą na platynie i odnosić z niej korzyści oraz nie wykazywać progresji choroby podczas przyjmowania platyny. Korzyść definiuje się jako częściową lub całkowitą odpowiedź lub PFS ≥ 6 miesięcy.

12. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni.
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l.
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 5 x ULN.
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
    • Albumina >3g/dL
    • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >51 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >51 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

    Mężczyźni:

    Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

    kobiety:

    Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

13. Masa ciała >30 kg
14. Stan sprawności ECOG 0-1 w ciągu 14 dni przed włączeniem (Załącznik A).
15. Mierzalna choroba zgodnie z wytycznymi RECIST wersja 1.1.
16. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni.

17. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni od leczenia badanym lekiem.

    Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

    • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej.
    • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia.
    • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu.
    • menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki.
    • sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę i aktywne seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji (patrz 5.3.1), a ich partnerzy muszą używać męskiej prezerwatywy lub muszą całkowicie/całkowicie powstrzymać się od wszelkich form współżycia seksualnego (patrz 5.3.1), przez cały czas ich udziału w badaniu i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).
18. Pacjenci płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej powinny również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz 5.3.1). jeśli są w wieku rozrodczym. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
19. Ustąpienie wszystkich toksycznych skutków wcześniejszego leczenia z wyjątkiem łysienia do stopnia 0 lub 1 według NCI CTCAE wersja 5.0.
20. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur próbnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Inne nowotwory złośliwe, o ile nie są leczone wyleczalnie i nie wykazują objawów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1.
2. Niekontrolowana, klinicznie istotna, objawowa choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, choroba naczyń obwodowych stopnia 2 lub wyższego, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny, zastoinowa niewydolność serca lub arytmie niekontrolowane przez leki ambulatoryjne.
3. spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
4. Utrzymująca się toksyczność (> stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
5. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML.
6. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
7. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
8. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
9. Pacjenci z aktywną infekcją.
10. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

11. Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C).

    • Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest definiowany przez znany pozytywny wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg).
    • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

12. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego:

    • Kwalifikują się uczestnicy z cukrzycą typu 1, bielactwem, łysieniem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
    • Uczestnicy wymagający hormonalnej terapii zastępczej kortykosteroidami kwalifikują się, jeśli sterydy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach ≤ 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki dziennie.
13. Każdy istniejący wcześniej stan medyczny o na tyle poważnym nasileniu, aby uniemożliwić pełną zgodność z badaniem.
14. byli wcześniej leczeni inhibitorami PARP lub inhibitorami PDL-1 (w tym durwalumabem)
15. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
16. Jednoczesna chemioterapia, hormonoterapia, immunoterapia lub jakakolwiek inna forma leczenia raka.
17. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
18. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
19. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
20. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
21. Jednoczesne leczenie lub leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania.
22. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb, durwalumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
23. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
24. Pacjentki w okresie laktacji i karmienia piersią lub z pozytywnym wynikiem testu ciążowego w okresie przesiewowym.