Olaparib og Durvalumab (MEDI4736) hos pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen og DNA-skader som reparerer generendringer

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier for forhåndsscreening (ikke nødvendig for pasienter med endringer i DDR-gener bestemt av lokal praksis)

Forsøkspersoner vil være kvalifisert for inkludering i forhåndsscreening for studien bare hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Menn og kvinner ≥18 år (på det tidspunktet samtykke innhentes).
2. Skriftlig informert samtykke gitt.
3. Ytelsesstatusscore på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen.
4. Forsøkspersonen må ha arkivert tumorvev tilgjengelig for sentral laboratorietesting av endringer i DDR-gener eller være villig til å gjennomgå en ny tumorbiopsi.

5. Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i bukspyttkjertelen. 5.1.2 Inkluderingskriterier for screening

   Pasienter er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle de følgende inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene gjelder:

6. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykkeskjema før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
7. Mannlige eller kvinnelige pasienter 18 år eller eldre, på tidspunktet for signering av ICF.
8. Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk adenokarsinom i bukspyttkjertelen med endringer i DNA-skadereparasjonsgener.
9. Tilstedeværelse av endringer i DDR-gener i tumorvev tidligere bestemt ved en lokal analyse til enhver tid før screening eller av sentrallaboratoriet.
10. Pasienter må ha mottatt minimum 1 linje med kjemoterapi for avansert eller metastatisk sykdom og maksimalt 2 linjer. Pasienter som har fått adjuvant behandling og har residiv innen 6 måneder etter avsluttet adjuvant eller neoadjuvant behandling, regnes som førstelinjekjemoterapi.
11. Pasienter må ha mottatt platinabasert kjemoterapi og må ha nytte av det og ikke hatt fremgang mens de er på platina. Fordel er definert som delvis eller fullstendig respons eller PFS ≥ 6 måneder.

12. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene.
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L.
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
    • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være 5x ULN.
    • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 x ULN
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
    • Albumin >3g/dL
    • Målt kreatininclearance (CL) >51 ml/min eller kalkulert kreatinin CL>51 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

    Menn:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinner:

    Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

13. Kroppsvekt >30 kg
14. ECOG ytelsesstatus 0-1 innen 14 dager før påmelding (vedlegg A).
15. Målbar sykdom som definert av RECIST versjon 1.1 retningslinjer.
16. Pasienter må ha forventet levealder ≥ 16 uker.

17. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager etter studiebehandling.

    Postmenopausal er definert som:

    • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger.
    • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år.
    • stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden.
    • kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon.
    • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). Kvinner som er i fertil alder og seksuelt aktive må godta bruken av 1 svært effektiv prevensjonsform (se 5.3.1), og deres partnere må bruke mannlig kondom, eller de må helt/virkelig avstå fra enhver form for seksuell omgang (se 5.3.1), gjennom hele deres deltakelse i studien og i minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikament(er).
18. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon (se 5.3.1) hvis de er i fertil alder. Mannlige pasienter bør ikke donere sæd i løpet av perioden de tar studiemedisin og i 3 måneder etter siste dose av studiemedisin.
19. Oppløsning av alle toksiske effekter av tidligere behandlinger unntatt alopecia til grad 0 eller 1 av NCI CTCAE versjon 5.0.
20. Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre prøveprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥5 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1.
2. Ukontrollert, klinisk signifikant, symptomatisk kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før registrering, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, grad 2 eller høyere perifer vaskulær sykdom, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, kongestiv hjertesvikt eller arytmier som ikke kontrolleres av poliklinisk medisinering.
3. Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom.
4. Vedvarende toksisitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.
5. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
6. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
7. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløsningscomputertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
8. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
9. Pasienter med aktiv infeksjon.
10. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV)

11. Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C).

    • Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
    • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.

12. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du får et immunstimulerende middel:

    • Deltakere med type 1 diabetes, vitiligo, alopecia, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
    • Deltakere som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene kun administreres for hormonell erstatning og i doser ≤ 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
13. Enhver eksisterende medisinsk tilstand av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å forhindre full overholdelse av studien.
14. Har tidligere fått behandling med PARP-hemmere eller PDL-1-hemmere (inkludert durvalumab)
15. Pasienter som får systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandlingen
16. Samtidig kjemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller annen form for kreftbehandling.
17. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
18. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
19. Større kirurgi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
20. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).
21. Samtidig behandling eller behandling innen 4 uker etter studiestart med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel.
22. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib, durvalumab eller noen av hjelpestoffene i produktet.
23. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
24. Kvinnelige pasienter som ammer og ammer eller har en positiv graviditetstest i løpet av screeningsperioden.