進行性放射性ヨウ素治療抵抗性分化型甲状腺がんにおけるカボザンチニブ 日本語アブストラクト The New England Journal of Medicine（日本国内版） (CABOTHYROID)

包含基準:

1. -18歳以上の男性または女性の被験者。
2. 試験活動の実施前に、独立倫理委員会 (IEC) によって承認された書面によるインフォームド コンセント。

3. -組織学的または細胞学的に確認されたDTCの診断、以下のサブタイプを含む：

   (注: 以前の生検の結果が受け入れられます):

   1. 濾胞性バリアント、背の高い細胞、円柱細胞、篩状モルラー、固形、オキシフィル、ワルチン様、小柱、結節性筋膜炎様間質を伴う腫瘍、乳頭状がんのヒュルトレ細胞バリアントなどの PTC の組織学的バリアントを含む甲状腺乳頭がん (PTC) 、低分化。
   2. 濾胞性甲状腺癌 (FTC) には、Hürthle 細胞、明細胞、島状、低分化型などの FTC の組織学的変異体が含まれます。
4. -コンピューター断層撮影/磁気共鳴画像法（CT / MRI）に関するRECIST 1.1に従って測定可能な疾患 研究治療の最初の投与前の28日以内に実施。
5. -以前にDTCのヨウ素131で治療されたか、治療に不適格と見なされた必要があります。

6. -DTCのTKI剤を標的とする次の血管内皮増殖因子（VEGF）の1つまたは2つを使用して、RECIST 1.1に従って以前に治療を受け、文書化された放射線学的進行を経験している必要があります。

   1. レンバチニブのファーストラインまたは、
   2. ソラフェニブのファーストラインまたは、
   3. 2 つの以前の血管内皮増殖因子受容体 (VEGFR) TKI。
7. AEが臨床的に有意でない、および/または支持療法で安定していない限り、以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1以下（有害事象の共通用語基準バージョン5 [CTCAE v 5.0]）まで回復。
8. -0または1のEastern Cooperative Oncology Groupパフォーマンスステータス（ECOG PS）。

9. -最初の投与前10日以内に次の検査基準をすべて満たすことに基づく、適切な臓器および骨髄機能 研究治療：

   1. -好中球の絶対数が≧1500/mm3（≧1.5 GI/L）で、検査室のサンプル収集をスクリーニングする前の2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子のサポートを受けていない。
   2. -検査室サンプル収集のスクリーニング前の2週間以内に輸血を受けていない血小板≧100,000 / mm3（≧100 GI / L）
   3. -ヘモグロビン≥9 g / dL（≥ 90 g / L）で、検査室サンプル収集のスクリーニング前の2週間以内に輸血を受けていない
   4. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）≤3×正常上限（ULN）。 -被験者が骨転移を記録している場合、ALP≤5×ULN
   5. ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）。 -既知のギルバート病の被験者の場合≤3×ULN
   6. -Cockcroft-Gaultを使用した血清クレアチニン≤2.0×ULNまたは計算されたクレアチニンクリアランス≥30 mL /分（≥0.5 mL /秒）
   7. 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)

10. 出産の可能性のある女性被験者 (WOCBP) は、スクリーニング時に陰性の尿妊娠検査を提供する必要があり、医学的に認められた非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります (つまり、 故障率が 1% 未満のもの。試験治療期間中およびカボザンチニブの最終投与後4か月間。

    - 女性は、永久に無菌でない限り、初経後から閉経後まで、出産の可能性がある (すなわち、受胎可能である) と見なされます。 女性は、別の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

    1. 化学療法および/またはホルモン治療を受けていない場合の1年以上の無月経
    2. -閉経後の範囲の黄体形成ホルモン（LH）および/または卵胞刺激ホルモンおよび/またはエストラジオールレベル
    3. -最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
    4. -最後の月経から1年以上の間隔で閉経を誘発した化学療法
    5. 外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）
    6. 女性
    7. 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、または外科的不妊手術 (両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術) を受けた場合、閉経後と見なされます。

11. 非無菌の男性は、研究期間中およびカボザンチニブの最終投与後4か月間、非常に効果的な避妊法を喜んで使用する必要があります。

    不妊の雄は次のように定義されます。

    1. 無精子症が不妊の決定的な証拠として精液サンプル検査で以前に示された人。
    2. 既知の「精子数が少ない」(「受胎能低下」と一致する)男性は、この研究の目的では不妊とは見なされません。
12. -プロトコル要件を理解し、遵守することができ、署名されたインフォームドコンセント。

除外基準:

1. 以下のいずれかによる前治療：

   1. カボザンチニブ。
   2. 選択的低分子BRAFキナーゼ阻害剤（例、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ）。
   3. 免疫チェックポイント阻害剤療法（例、PD-1 または PD-L1 標的薬）。
   4. 全身化学療法レジメン（単剤または別の化学療法剤との併用）。
2. -試験治療の初回投与前の2週間または5半減期のいずれか長い方以内に、任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）を受領。
3. -研究治療の初回投与前4週間以内に、あらゆるタイプの抗がん抗体（治験抗体を含む）を受領した。
4. -2週間以内の骨転移に対する放射線療法の受領、または最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 完全に解決されていない以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症を有する患者は適格ではありません（例、放射線食道炎または内臓の他の炎症）。
5. -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患で適切に治療されていない限り 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）および研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、組み入れ時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。

6. -経口抗凝固薬（ワルファリン、直接トロンビンおよび第Xa因子阻害薬など）または血小板阻害薬（クロピドグレルなど）による併用抗凝固療法。

   1. 心臓保護のための低用量アスピリン (地域の適用ガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
   2. 既知の脳転移のない被験者におけるLMWHの治療用量による抗凝固療法 研究治療の最初の投与前に少なくとも6週間安定した用量のLMWHを使用しており、抗凝固レジメンまたは腫瘍からの臨床的に重大な出血性合併症がなかった。

7. 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

   a.心血管障害： i.ニューヨーク心臓協会によって定義されたクラス 3 または 4 のうっ血性心不全、不安定狭心症、重度の心不整脈。

   ii.最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期血圧が 150 mm Hg を超える持続性または拡張期血圧が 100 mm Hg を超える持続性高血圧と定義される制御不能な高血圧。

   iii. -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症[DVT]、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内。 注: 最近 DVT と診断された患者は、安定していて無症候性であり、試験治療の初回投与前に少なくとも 6 週間 LMWH で治療されている場合に許可されます。

   b.穿孔または瘻形成の高リスクに関連するものを含む胃腸障害（例えば、吸収不良症候群または胃出口閉塞）： ｉ．消化管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵管または胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞。

   ii. -試験治療の初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。 注: 腹腔内膿瘍の完全な治癒は、試験治療の初回投与前に確認する必要があります。

   c. -臨床的に重大な吐血または小さじ0.5杯（> 2.5 mL）の赤血球の喀血または試験治療の初回投与前3か月以内の他の重大な出血の病歴。

   d. -キャビテーション肺病変または既知の気管支内疾患の症状。 e.主要な肺血管に浸潤する病変。 f. 以下のようなその他の臨床的に重要な障害： ｉ． -全身治療を必要とする活動性感染症、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による感染症または後天性免疫不全症候群関連疾患、または慢性B型肝炎（HBV）またはC型（HCV）感染症。

   ii.治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。 iii. 吸収不良症候群。 iv。 -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）。 v. 血液透析または腹膜透析の必要性。 vi. コントロールされていない真性糖尿病。 vii. -固形臓器移植の歴史。

8. -試験治療の初回投与前8週間以内の大手術（例、GI手術、脳転移の除去または生検）。 大手術による完全な創傷治癒は、試験治療の初回投与の 4 週間前に、小手術（単純切除、抜歯など）は試験治療の初回投与の少なくとも 10 日前に行われている必要があります。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある患者は適格ではありません。

9. -フリデリシア式（QTcF）によって計算された修正QT間隔は、研究治療の最初の投与前の28日以内に500ミリ秒を超えています。

   注: 単一の ECG で絶対値が 500 ミリ秒を超える QTcF が示される場合、最初の ECG の後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、これら 3 つの連続した QTcF の結果の平均が使用されます。適格性を決定します。

10. 錠剤を飲み込むことができない患者。
11. -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症。
12. -研究治療の最初の投与前3年以内に別の悪性腫瘍の診断。
13. 妊娠中または授乳中の女性。 適切で非常に効果的な避妊法を使用する意思がない、妊娠可能で性的に活発な患者。
14. -治験責任医師の意見では、カボザンチニブの投与を危険にするか、インフォームドコンセントプロセスまたは治験手順を妨げる根本的な医学的または精神的障害。