Cabozantinib i avancerad radioaktivt jod-refraktär differentierad sköldkörtelcancer. (CABOTHYROID)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner ≥ 18 år.
2. Skriftligt informerat samtycke som godkänts av den oberoende etiska kommittén (IEC), före utförandet av några försöksaktiviteter.

3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av DTC, inklusive följande undertyper:

   (Obs: resultat från en tidigare biopsi kommer att accepteras):

   1. Papillärt sköldkörtelkarcinom (PTC) inklusive histologiska varianter av PTC såsom follikulär variant, långcell, kolumnär cell, cribriform-morulär, solid, oxifil, Warthin-liknande, trabekulär, tumör med nodulär fasciitliknande stroma, Hürthle-cellvariant av papillärkarcinom , dåligt differentierad.
   2. Follikulärt sköldkörtelkarcinom (FTC) inklusive histologiska varianter av FTC såsom Hürthle-cell, clear cell, insular, och dåligt differentierade.
4. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 om datortomografi/magnetisk resonanstomografi (CT/MRI) utförd inom 28 dagar före första dos av studiebehandling.
5. Måste tidigare ha behandlats med eller bedömts vara olämplig för behandling med jod-131 för DTC.

6. Måste ha behandlats tidigare och upplevt dokumenterad röntgenprogression enligt RECIST 1.1 med en eller två av följande vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) inriktad på TKI-medel för DTC:

   1. Lenvatinib första linjen eller,
   2. Sorafenib första linjen eller,
   3. Två tidigare TKI:er för vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR).
7. Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 [CTCAE v 5.0]) från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
8. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS) på 0 eller 1.

9. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom 10 dagar före första dos av studiebehandling:

   1. Absolut neutrofilantal ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) utan mottagande av stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före screening av laboratorieprovtagning.
   2. Trombocyter ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) utan mottagande av transfusion inom 2 veckor före screening av laboratorieprovtagning
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) utan mottagande av transfusion inom 2 veckor före screening av laboratorieprovtagning
   4. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN). ALP ≤ 5 × ULN om patienten har dokumenterade benmetastaser
   5. Bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN). För försökspersoner med känd Gilberts sjukdom ≤ 3 × ULN
   6. Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) med Cockcroft-Gault
   7. Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (WOCBP) måste ge ett negativt uringraviditetstest vid screening och måste gå med på att använda en medicinskt accepterad och mycket effektiv preventivmetod (dvs. de med en felfrekvens på mindre än 1 %; under studiebehandlingens varaktighet och i 4 månader efter den sista dosen av cabozantinib.

    - En kvinna anses vara fertil (dvs fertil) efter menarken och tills hon blir postmenopausal, såvida den inte är permanent steril. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorro i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    1. Amenorré i ≥1 år i frånvaro av kemoterapi och/eller hormonbehandlingar
    2. Luteiniserande hormon (LH) och/eller follikelstimulerande hormon och/eller östradiolnivåer i postmenopausal intervall
    3. Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
    4. Kemoterapi inducerade klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
    5. Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    6. Kvinnor
    7. Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, eller genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

11. Icke-sterila män måste vara villiga att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studiebehandlingen och i 4 månader efter den sista dosen av cabozantinib.

    En steril hane definieras som:

    1. En för vilken azoospermi tidigare har påvisats i en spermaprovundersökning som definitivt bevis på infertilitet.
    2. Hanar med känt "lågt spermieantal" (överensstämmer med "subfertilitet") ska inte betraktas som sterila i denna studie.
12. Kan förstå och följa protokollkraven och undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med något av följande:

   1. Cabozantinib.
   2. Selektiv BRAF-kinashämmare med små molekyler (t.ex. vemurafenib, dabrafenib).
   3. Behandling med immunkontrollpunktshämmare (t.ex. PD-1 eller PD-L1 målinriktningsmedel).
   4. Systemisk kemoterapiregim (given som ett läkemedel eller i kombination med ett annat kemoterapimedel).
2. Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor eller 5 halveringstider av medlet, beroende på vilket som är längre, före första dosen av studiebehandlingen.
3. Mottagande av någon typ av anticancerantikropp (inklusive undersökningsantikropp) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
4. Mottagande av strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandling. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling som inte helt har försvunnit är inte berättigade (t.ex. strålningsesofagit eller annan inflammation i viscera).
5. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för inkluderingen.

6. Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkt trombin och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel), med undantag för följande tillåtna antikoagulantia:

   1. Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
   2. Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören.

7. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   a. Kardiovaskulära störningar: i. Kongestiv hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.

   ii. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.

   iii. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos [DVT], lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Patienter med en nyare diagnos av DVT tillåts om de är stabila, asymtomatiska och behandlade med LMWH i minst 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

   b. Gastrointestinala störningar (t.ex. malabsorptionssyndrom eller obstruktion av gastriskt utlopp) inklusive sådana som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelformulering: i. Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös kolit, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörteln eller gallgången, eller obstruktion av magutloppet.

   ii. Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen.

   c. Kliniskt signifikant hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (> 2,5 ml) rött blod eller historia av annan signifikant blödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen.

   d. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endobronkial sjukdom. e. Lesioner som invaderar stora lungblodkärl. f. Andra kliniskt signifikanta störningar såsom: i. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom-relaterad sjukdom, eller kronisk hepatit B (HBV) eller C (HCV) infektion.

   ii. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur. iii. Malabsorptionssyndrom. iv. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C). v. Krav på hemodialys eller peritonealdialys. vi. Okontrollerad diabetes mellitus. vii. Historik om solid organtransplantation.

8. Större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte behöriga.

9. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

   Obs: Om ett enstaka EKG visar ett QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och genomsnittet av dessa 3 på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.

10. Patienter som inte kan svälja tabletter.
11. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
12. Diagnos av annan malignitet inom 3 år före den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för ytlig hudcancer, eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlas med systemisk terapi.
13. Kvinnor som är gravida eller ammar. Fertila och sexuellt aktiva patienter som inte är villiga att använda lämpliga högeffektiva preventivmetoder.
14. Varje underliggande medicinsk eller psykiatrisk störning som, enligt utredarens åsikt, gör administreringen av cabozantinib osäker eller stör processen för informerat samtycke eller försöksprocedurer.