Cabozantinibe em Câncer de Tireóide Avançado Refratário a Iodo Radioativo. (CABOTHYROID)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos.
2. Consentimento informado por escrito aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC), antes da realização de quaisquer atividades do estudo.

3. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de CDT, incluindo os seguintes subtipos:

   (Nota: serão aceites os resultados de uma biópsia anterior):

   1. Carcinoma papilar da tireoide (PTC), incluindo variantes histológicas do PTC, como variante folicular, células altas, células colunares, cribriforme-morular, sólida, oxífila, semelhante a Warthin, trabecular, tumor com estroma nodular semelhante a fasciíte, variante de célula de Hürthle do carcinoma papilífero , pouco diferenciados.
   2. Carcinoma folicular da tireoide (FTC), incluindo variantes histológicas do FTC, como células de Hürthle, células claras, insulares e pouco diferenciadas.
4. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 em tomografia computadorizada/ressonância magnética (CT/MRI) realizada dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Deve ter sido previamente tratado ou considerado inelegível para tratamento com iodo-131 para DTC.

6. Deve ter sido previamente tratado e ter experimentado progressão radiográfica documentada de acordo com RECIST 1.1 com um ou dois dos seguintes fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF) direcionados a agentes TKI para DTC:

   1. Lenvatinibe de primeira linha ou,
   2. Sorafenibe de primeira linha ou,
   3. Dois TKIs anteriores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR).
7. Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos Versão 5 [CTCAE v 5.0]) de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os EAs sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.

9. Função adequada dos órgãos e da medula óssea com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sem recebimento de suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes da coleta de amostras laboratoriais de triagem.
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) sem recebimento de transfusão dentro de 2 semanas antes da coleta de amostras laboratoriais de triagem
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sem recebimento de transfusão dentro de 2 semanas antes da triagem coleta de amostra laboratorial
   4. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN). ALP ≤ 5 × ULN se o sujeito tiver metástases ósseas documentadas
   5. Bilirrubina ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN). Para indivíduos com doença de Gilbert conhecida ≤ 3 × LSN
   6. Creatinina sérica ≤ 2,0 × LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/s) usando o Cockcroft-Gault
   7. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (WOCBP) devem fornecer um teste de gravidez de urina negativo na triagem e devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz e clinicamente aceito (ou seja, aqueles com taxa de falha inferior a 1%; durante o tratamento do estudo e por 4 meses após a dose final de cabozantinibe.

    - Uma mulher é considerada com potencial para engravidar (isto é, fértil) após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    1. Amenorréica por ≥1 ano na ausência de quimioterapia e/ou tratamentos hormonais
    2. Hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio folículo estimulante e/ou níveis de estradiol na faixa pós-menopausa
    3. Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
    4. Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
    5. Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
    6. Mulheres
    7. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos ou submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

11. Homens não estéreis devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o tratamento do estudo e por 4 meses após a dose final de cabozantinibe.

    Um homem estéril é definido como:

    1. Aquele para quem a azoospermia foi previamente demonstrada em um exame de amostra de sêmen como evidência definitiva de infertilidade.
    2. Os machos com "baixas contagens de esperma" conhecidas (consistentes com "subfertilidade") não devem ser considerados estéreis para os fins deste estudo.
12. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com qualquer um dos seguintes:

   1. Cabozantinib.
   2. Inibidor seletivo de BRAF quinase de pequena molécula (por exemplo, vemurafenib, dabrafenib).
   3. Terapia com inibidor de checkpoint imunológico (por exemplo, agente de direcionamento PD-1 ou PD-L1).
   4. Regime quimioterápico sistêmico (administrado como agente único ou em combinação com outro agente quimioterápico).
2. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do agente, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Recebimento de qualquer tipo de anticorpo anticancerígeno (incluindo anticorpo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Recebimento de radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior que não foram completamente resolvidas não são elegíveis (por exemplo, esofagite por radiação ou outra inflamação das vísceras).
5. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da inclusão.

6. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel), exceto para os seguintes anticoagulantes permitidos:

   1. Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
   2. Anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor.

7. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   uma. Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 conforme definido pela New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensão não controlada definida como PA sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

   iii. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda [TVP], embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Pacientes com diagnóstico mais recente de TVP são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com HBPM por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   b. Distúrbios gastrointestinais (por exemplo, síndrome de má absorção ou obstrução da saída gástrica), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formulação de fístula: i. Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   c. Hematêmese ou hemoptise clinicamente significativa de > 0,5 colher de chá (> 2,5 mL) de sangue vermelho ou história de outro sangramento significativo dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   d. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endobrônquica conhecida. e. Lesões que invadem grandes vasos sanguíneos pulmonares. f. Outros distúrbios clinicamente significativos, tais como: i. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida, ou infecção crônica por hepatite B (HBV) ou C (HCV).

   ii. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. iii. Síndrome de má absorção. 4. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C). v. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal. vi. Diabetes melito não controlado. vii. História do transplante de órgãos sólidos.

8. Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

9. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

10. Pacientes que não conseguem engolir comprimidos.
11. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
12. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica.
13. Mulheres grávidas ou amamentando. Pacientes férteis e sexualmente ativas que não estão dispostas a usar os métodos contraceptivos apropriados altamente eficazes.
14. Qualquer distúrbio médico ou psiquiátrico subjacente que, na opinião do investigador, torne a administração de cabozantinibe insegura ou interfira no processo de consentimento informado ou nos procedimentos do estudo.