Cabozantinib dans le cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif avancé. (CABOTHYROID)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans.
2. Consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'éthique indépendant (CEI), avant la réalisation de toute activité d'essai.

3. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de DTC, y compris les sous-types suivants :

   (Remarque : les résultats d'une biopsie précédente seront acceptés) :

   1. Carcinome papillaire de la thyroïde (PTC), y compris les variantes histologiques du PTC telles que la variante folliculaire, les cellules hautes, les cellules cylindriques, cribriforme-morulaire, solide, oxyphile, de type Warthin, trabéculaire, la tumeur avec un stroma de type fasciite nodulaire, la variante à cellules de Hürthle du carcinome papillaire , peu différencié.
   2. Carcinome folliculaire de la thyroïde (FTC), y compris les variantes histologiques de la FTC telles que les cellules de Hürthle, les cellules claires, insulaires et peu différenciées.
4. Maladie mesurable selon RECIST 1.1 sur la tomodensitométrie/imagerie par résonance magnétique (CT/IRM) réalisée dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
5. Doit avoir été précédemment traité ou jugé inéligible au traitement à l'iode-131 pour le DTC.

6. Doit avoir déjà été traité et avoir connu une progression radiographique documentée selon RECIST 1.1 avec un ou deux des facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) suivants ciblant les agents TKI pour le DTC :

   1. Lenvatinib en première ligne ou,
   2. Sorafénib en première ligne ou,
   3. Deux TKI antérieurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR).
7. Rétablissement à la ligne de base ou ≤ Grade 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 [CTCAE v 5.0]) des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien.
8. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.

9. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sans réception de soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
   2. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) sans réception de transfusion dans les 2 semaines précédant le dépistage prélèvement d'échantillons de laboratoire
   3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sans réception de transfusion dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage
   4. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN). ALP ≤ 5 × ULN si le sujet a des métastases osseuses documentées
   5. Bilirubine ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue ≤ 3 × LSN
   6. Créatinine sérique ≤ 2,0 × LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) à l'aide du Cockcroft-Gault
   7. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Les sujets féminins en âge de procréer (WOCBP) doivent fournir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptée et très efficace (c.-à-d. ceux dont le taux d'échec est inférieur à 1 % ; pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de cabozantinib.

    - Une femme est considérée comme apte à procréer (c'est-à-dire fertile) après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    1. Aménorrhéique depuis ≥1 an en l'absence de chimiothérapie et/ou de traitements hormonaux
    2. Taux d'hormone lutéinisante (LH) et/ou d'hormone folliculo-stimulante et/ou d'estradiol dans la plage post-ménopausique
    3. Ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an
    4. Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
    5. Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
    6. Femmes
    7. Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ou si elles avaient subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

11. Les hommes non stériles doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de cabozantinib.

    Un mâle stérile est défini comme :

    1. Un pour qui l'azoospermie a déjà été démontrée dans un examen d'échantillon de sperme comme preuve définitive d'infertilité.
    2. Les mâles avec un "faible nombre de spermatozoïdes" connu (compatible avec une "sous-fertilité") ne doivent pas être considérés comme stériles aux fins de cette étude.
12. Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et le consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

1. Traitement préalable avec l'un des éléments suivants :

   1. Cabozantinib.
   2. Inhibiteur sélectif de la kinase BRAF à petite molécule (p. ex., vemurafenib, dabrafenib).
   3. Traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (p. ex. agent ciblant PD-1 ou PD-L1).
   4. Schéma de chimiothérapie systémique (administré en monothérapie ou en association avec un autre agent chimiothérapeutique).
2. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines ou 5 demi-vies de l'agent, selon la plus longue des deux, avant la première dose du traitement à l'étude.
3. Réception de tout type d'anticorps anticancéreux (y compris les anticorps expérimentaux) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
4. Réception d'une radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou de toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure qui n'ont pas complètement disparu ne sont pas éligibles (par exemple, œsophagite radique ou autre inflammation des viscères).
5. Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticoïde au moment de l'inclusion.

6. Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (p. ex., warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine et du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex., clopidogrel), à l'exception des anticoagulants autorisés suivants :

   1. Aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et héparines de bas poids moléculaire à faible dose (HBPM).
   2. Anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur.

7. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   une. Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.

   ii. Hypertension non contrôlée définie comme une TA soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

   iii. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde [TVP], embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les patients ayant reçu un diagnostic plus récent de TVP sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités par HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.

   b. Troubles gastro-intestinaux (p. ex., syndrome de malabsorption ou obstruction de l'évacuation gastrique), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule : i. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, colite ulcéreuse, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë des voies pancréatiques ou biliaires, ou obstruction de la sortie gastrique.

   ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

   c. Hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (> 2,5 mL) de sang rouge ou antécédent d'autres saignements importants dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

   ré. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue d'une maladie endobronchique. e. Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins pulmonaires. F. Autres troubles cliniquement significatifs tels que : i. Infection active nécessitant un traitement systémique, infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise, ou infection chronique par l'hépatite B (VHB) ou C (VHC).

   ii. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas. iii. Syndrome de malabsorption. iv. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C). v. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale. vi. Diabète sucré non contrôlé. vii. Histoire de la transplantation d'organe solide.

8. Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple, simple excision, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles.

9. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

   Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

10. Patients incapables d'avaler des comprimés.
11. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
12. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique.
13. Femmes enceintes ou allaitantes. Patientes fertiles et sexuellement actives qui ne souhaitent pas utiliser les méthodes contraceptives hautement efficaces appropriées.
14. Tout trouble médical ou psychiatrique sous-jacent qui, de l'avis de l'investigateur, rend l'administration de cabozantinib dangereuse ou interfère avec le processus de consentement éclairé ou les procédures de l'essai.