Kabozantynib w zaawansowanym zróżnicowanym raku tarczycy opornym na radioaktywny jod. (CABOTHYROID)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Pisemna świadoma zgoda zatwierdzona przez Niezależną Komisję Etyki (IEC) przed wykonaniem jakichkolwiek czynności próbnych.

3. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie DTC, w tym następujące podtypy:

   (Uwaga: wyniki poprzedniej biopsji będą akceptowane):

   1. Rak brodawkowaty tarczycy (PTC), w tym warianty histologiczne PTC, takie jak wariant pęcherzykowy, wysoki, walcowaty, sitowo-morularny, lity, oksyfilowy, podobny do Warthina, beleczkowaty, guz z guzowatym zrębem przypominającym zapalenie powięzi, wariant raka brodawkowatego z komórek Hürthle'a , słabo zróżnicowane.
   2. Rak pęcherzykowy tarczycy (FTC), w tym warianty histologiczne FTC, takie jak komórki Hürthle'a, jasnokomórkowy, wyspowy i słabo zróżnicowany.
4. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 na podstawie tomografii komputerowej/rezonansu magnetycznego (CT/MRI) wykonanych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
5. Musi być wcześniej leczony lub uznany za niekwalifikujący się do leczenia jodem-131 ​​z powodu DTC.

6. Musi być wcześniej leczony i mieć udokumentowaną progresję radiograficzną zgodnie z RECIST 1.1 z jednym lub dwoma z następujących czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) ukierunkowanych na TKI dla DTC:

   1. Lenwatynib pierwszego rzutu lub
   2. Sorafenib pierwszego rzutu lub
   3. Dwa wcześniejsze TKI receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR).
7. Powrót do stanu początkowego lub do stopnia ≤ 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 [CTCAE v 5.0]) z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne po leczeniu wspomagającym.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1.

9. Odpowiednie funkcjonowanie narządów i szpiku kostnego na podstawie spełnienia wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l) bez podawania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed przesiewowym pobraniem próbki laboratoryjnej.
   2. Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/l) bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed przesiewowym pobraniem próbki laboratoryjnej
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed przesiewowym pobraniem próbki laboratoryjnej
   4. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 × górna granica normy (GGN). ALP ≤ 5 × GGN, jeśli pacjent ma udokumentowane przerzuty do kości
   5. Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). Dla osób ze stwierdzoną chorobą Gilberta ≤ 3 × GGN
   6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 × GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) przy użyciu skali Cockcrofta-Gaulta
   7. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą przedstawić negatywny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowanej medycznie i wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. te ze wskaźnikiem awaryjności mniejszym niż 1%; przez czas trwania badanego leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce kabozantynibu.

    - Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę (tj. płodną) po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    1. Brak miesiączki przez ≥1 rok przy braku chemioterapii i/lub leczenia hormonalnego
    2. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i/lub hormonu folikulotropowego i/lub estradiolu w okresie pomenopauzalnym
    3. Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
    4. Chemioterapia wywołała menopauzę z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
    5. Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
    6. Kobiety
    7. Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub histerektomia).

11. Niesterylni mężczyźni muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń w czasie trwania badanego leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce kabozantynibu.

    Bezpłodny samiec jest definiowany jako:

    1. Taki, u którego azoospermia została wcześniej wykazana w badaniu próbki nasienia jako ostateczny dowód niepłodności.
    2. Samców o znanej „niskiej liczbie plemników” (zgodnej z „niepłodnością”) nie należy uważać za bezpłodne do celów tego badania.
12. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisanej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie którymkolwiek z poniższych:

   1. Kabozantynib.
   2. Selektywny małocząsteczkowy inhibitor kinazy BRAF (np. wemurafenib, dabrafenib).
   3. Terapia inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (np. środek nakierowany na PD-1 lub PD-L1).
   4. Systemowy schemat chemioterapii (podawany jako pojedynczy środek lub w połączeniu z innym środkiem chemioterapeutycznym).
2. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Otrzymanie dowolnego typu przeciwciała przeciwnowotworowego (w tym przeciwciała badanego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Otrzymanie radioterapii z powodu przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakiejkolwiek innej radioterapii w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z klinicznie istotnymi trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii, które nie ustąpiły całkowicie, nie kwalifikują się (np. popromienne zapalenie przełyku lub inne zapalenie narządów wewnętrznych).
5. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się pacjenci muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie włączenia.

6. Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną, bezpośrednimi inhibitorami trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel), z wyjątkiem następujących dozwolonych leków przeciwzakrzepowych:

   1. Niskie dawki aspiryny do ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i niskie dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
   2. Antykoagulacja terapeutycznymi dawkami LMWH u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub guzem.

7. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

   a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe: Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według definicji New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.

   II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

   iii. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich [DVT], zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Pacjenci z nowszą diagnozą ZŻG mogą być dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   b. Zaburzenia żołądka i jelit (np. zespół złego wchłaniania lub niedrożność ujścia żołądka), w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub dróg żółciowych lub niedrożność ujścia żołądka.

   II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   c. Klinicznie istotne krwawe wymioty lub krwioplucie w ilości > 0,5 łyżeczki (> 2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   d. Kawitujące zmiany w płucach lub znana manifestacja choroby wewnątrzoskrzelowej. mi. Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne płuc. f. Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak: Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub C (HCV).

   II. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. iii. Zespół złego wchłaniania. iv. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). v. Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej. wi. Niekontrolowana cukrzyca. VII. Historia transplantacji narządów miąższowych.

8. Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

9. Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po pierwszym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

10. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek.
11. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
12. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową.
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Płodne i aktywne seksualnie pacjentki, które nie chcą stosować odpowiednich, wysoce skutecznych metod antykoncepcji.
14. Jakiekolwiek podstawowe zaburzenie medyczne lub psychiatryczne, które w opinii badacza sprawia, że ​​podawanie kabozantynibu jest niebezpieczne lub zakłóca proces świadomej zgody lub procedury badania.