Cabozantinib In Advanced Radioactive-Jod Refractory Differentiated Thyroid Cancer. (CABOTHYROID)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner ≥ 18 år.
2. Skriftlig informert samtykke godkjent av den uavhengige etiske komiteen (IEC), før utførelse av prøveaktiviteter.

3. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av DTC, inkludert følgende undertyper:

   (Merk: resultater fra en tidligere biopsi vil bli akseptert):

   1. Papillært skjoldbruskkjertelkarsinom (PTC) inkludert histologiske varianter av PTC som follikulær variant, høycelle, søylecelle, cribriform-morulær, solid, oxyphil, Warthin-lignende, trabekulær, tumor med nodulær fasciitt-lignende stroma, Hürthle-cellevariant av papillært karsinom , dårlig differensiert.
   2. Follikulært skjoldbruskkjertelkarsinom (FTC) inkludert histologiske varianter av FTC som Hürthle-celle, klarcelle, insulær og dårlig differensiert.
4. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 om computertomografi/magnetisk resonansavbildning (CT/MRI) utført innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen.
5. Må tidligere ha blitt behandlet med eller ansett som ikke kvalifisert for behandling med jod-131 for DTC.

6. Må ha vært behandlet tidligere og erfart dokumentert radiografisk progresjon per RECIST 1.1 med en eller to av følgende vaskulære endotelial vekstfaktor (VEGF) rettet mot TKI-midler for DTC:

   1. Lenvatinib førstelinje eller,
   2. Sorafenib førstelinje eller,
   3. To tidligere TKI-er for vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR).
7. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 (vanlige terminologikriterier for bivirkninger versjon 5 [CTCAE v 5.0]) fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ubetydelige og/eller stabile ved støttebehandling.
8. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) på 0 eller 1.

9. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 10 dager før første dose av studiebehandlingen:

   1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) uten mottak av granulocyttkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker før screening av laboratorieprøvesamling.
   2. Blodplater ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) uten mottak av transfusjon innen 2 uker før screening av laboratorieprøver
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) uten mottak av transfusjon innen 2 uker før screening av laboratorieprøver
   4. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN). ALP ≤ 5 × ULN hvis forsøkspersonen har dokumenterte benmetastaser
   5. Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN). For personer med kjent Gilberts sykdom ≤ 3 × ULN
   6. Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault
   7. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (WOCBP) må gi en negativ uringraviditetstest ved screening, og må godta å bruke en medisinsk akseptert og svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. de med en feilrate mindre enn 1 %; i løpet av studiebehandlingen og i 4 måneder etter den siste dosen av cabozantinib.

    - En kvinne anses som fruktbar (dvs. fruktbar) etter menarche og inntil hun blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    1. Amenoréisk i ≥1 år i fravær av kjemoterapi og/eller hormonelle behandlinger
    2. Luteiniserende hormon (LH) og/eller follikkelstimulerende hormon og/eller østradiolnivåer i postmenopausal området
    3. Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
    4. Kjemoterapi induserte overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
    5. Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    6. Kvinner
    7. Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

11. Ikke-sterile menn må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under varigheten av studiebehandlingen og i 4 måneder etter den siste dosen av cabozantinib.

    En steril hann er definert som:

    1. En for hvem azoospermi tidligere er påvist i en sædprøveundersøkelse som definitivt bevis på infertilitet.
    2. Hanner med kjent "lavt antall sædceller" (konsistent med "subfertilitet") er ikke å betrakte som sterile i denne studien.
12. I stand til å forstå og overholde protokollkravene og signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med noen av følgende:

   1. Cabozantinib.
   2. Selektiv BRAF-kinasehemmer med små molekyler (f.eks. vemurafenib, dabrafenib).
   3. Immunkontrollpunkthemmerbehandling (f.eks. PD-1 eller PD-L1 målrettingsmiddel).
   4. Systemisk kjemoterapiregime (gitt som enkeltmiddel eller i kombinasjon med et annet kjemoterapimiddel).
2. Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker eller 5 halveringstider av middelet, avhengig av hva som er lengst, før første dose av studiebehandlingen.
3. Mottak av alle typer antikreftantistoff (inkludert undersøkelsesantistoff) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
4. Mottak av strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling som ikke er fullstendig løst, er ikke kvalifisert (f.eks. stråleøsofagitt eller annen betennelse i innvollene).
5. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte personer må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for inkludering.

6. Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel), bortsett fra følgende tillatte antikoagulantia:

   1. Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
   2. Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten.

7. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   en. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvikt klasse 3 eller 4 som definert av New York Heart Association, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

   ii. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

   iii. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose [DVT], lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Pasienter med en nyere diagnose av DVT tillates dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen.

   b. Gastrointestinale lidelser (f.eks. malabsorpsjonssyndrom eller obstruksjon av gastrisk utløp) inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fistelformulering: i. Svulster som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt eller akutt obstruksjon av bukspyttkjertelen eller gallegangen, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før den første dosen av studiebehandlingen.

   c. Klinisk signifikant hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (> 2,5 ml) rødt blod eller historie med annen betydelig blødning innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.

   d. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endobronkial sykdom. e. Lesjoner som invaderer store lungeblodkar. f. Andre klinisk signifikante lidelser som: i. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom-relatert sykdom, eller kronisk hepatitt B (HBV) eller C (HCV) infeksjon.

   ii. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd. iii. Malabsorpsjonssyndrom. iv. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C). v. Krav om hemodialyse eller peritonealdialyse. vi. Ukontrollert diabetes mellitus. vii. Historie om solid organtransplantasjon.

8. Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større operasjoner må ha skjedd 4 uker før første dose av studiebehandlingen og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose av studiebehandling. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

9. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen.

   Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre valgbarhet.

10. Pasienter som ikke er i stand til å svelge tabletter.
11. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
12. Diagnostisering av en annen malignitet innen 3 år før den første dosen av studiebehandlingen, bortsett fra overfladiske hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi.
13. Kvinner som er gravide eller ammer. Fertile og seksuelt aktive pasienter som ikke er villige til å bruke passende svært effektive prevensjonsmetoder.
14. Enhver underliggende medisinsk eller psykiatrisk lidelse, som etter etterforskerens mening gjør administrering av cabozantinib usikker eller forstyrrer prosessen med informert samtykke eller prøveprosedyrer.