Кабозантиниб при прогрессирующем дифференцированном раке щитовидной железы, рефрактерном к радиоактивному йоду. (CABOTHYROID)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
2. Письменное информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (НЭК), до проведения каких-либо испытаний.

3. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ДРЩЖ, включая следующие подтипы:

   (Примечание: будут приняты результаты предыдущей биопсии):

   1. Папиллярная карцинома щитовидной железы (PTC), включая гистологические варианты PTC, такие как фолликулярный вариант, высококлеточный, столбчато-клеточный, решетчато-морулярный, солидный, оксифильный, Warthin-подобный, трабекулярный, опухоль с узловатой фасцитоподобной стромой, вариант клеток Гюртле папиллярной карциномы , плохо дифференцированный.
   2. Фолликулярная карцинома щитовидной железы (FTC), включая гистологические варианты FTC, такие как клетка Гюртле, светлоклеточная, островковая и низкодифференцированная.
4. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 при компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии (КТ/МРТ), выполненной в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
5. Должен быть ранее пролечен или признан непригодным для лечения йодом-131 для DTC.

6. Должен быть ранее пролечен и иметь зарегистрированное радиографическое прогрессирование в соответствии с RECIST 1.1 с одним или двумя из следующих факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), нацеленных на агенты TKI для DTC:

   1. Ленватиниб первой линии или,
   2. Сорафениб первой линии или,
   3. Два предшествующих ИТК рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR).
7. Восстановление до исходного уровня или ≤ степени 1 (Общие критерии терминологии нежелательных явлений, версия 5 [CTCAE v 5.0]) после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.

9. Адекватная функция органов и костного мозга, основанная на соблюдении всех следующих лабораторных критериев в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 (≥ 1,5 ГИ/л) без получения поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в течение 2 недель до скринингового забора лабораторных образцов.
   2. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (≥ 100 GI/L) без переливания крови в течение 2 недель до скринингового сбора лабораторных образцов
   3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л) без переливания крови в течение 2 недель до скринингового сбора лабораторных образцов
   4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 × верхняя граница нормы (ВГН). ЩФ ≤ 5 × ВГН, если у субъекта есть задокументированные метастазы в костях
   5. Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). Для субъектов с известной болезнью Жильбера ≤ 3 × ВГН
   6. Креатинин сыворотки ≤ 2,0 × ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (≥ 0,5 мл/сек) по Кокрофту-Голту
   7. Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль)

10. Субъекты женского пола с детородным потенциалом (WOCBP) должны предоставить отрицательный результат анализа мочи на беременность при скрининге и должны согласиться использовать принятый с медицинской точки зрения и высокоэффективный метод контроля рождаемости (т. те, у которых частота отказов менее 1%; в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы кабозантиниба.

    - Женщина считается способной к деторождению (т.е. фертильной) после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    1. Аменорея в течение ≥1 года при отсутствии химиотерапии и/или гормонального лечения
    2. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола в постменопаузальном диапазоне
    3. Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
    4. Менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации
    5. Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
    6. Женщины
    7. Женщины в возрасте ≥50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств или если они подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

11. Нестерильные мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы кабозантиниба.

    Бесплодный мужчина определяется как:

    1. Тот, у кого азооспермия ранее была продемонстрирована при исследовании образца спермы как окончательное доказательство бесплодия.
    2. Самцов с известным «низким количеством сперматозоидов» (соответствующим «субфертильности») не следует считать бесплодными для целей данного исследования.
12. Способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение любым из следующих препаратов:

   1. Кабозантиниб.
   2. Селективные низкомолекулярные ингибиторы киназы BRAF (например, вемурафениб, дабрафениб).
   3. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (например, агентом, нацеленным на PD-1 или PD-L1).
   4. Схема системной химиотерапии (назначается в виде монотерапии или в комбинации с другим химиотерапевтическим агентом).
2. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата.
3. Получение любого типа противоопухолевого антитела (включая исследуемое антитело) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Получение лучевой терапии метастазов в костях в течение 2 недель или любой другой лучевой терапии в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии, которые не полностью разрешились, не подходят (например, лучевой эзофагит или другое воспаление внутренних органов).
5. Известные метастазы в головной мозг или краниоэпидуральное заболевание, если не проводилось адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и состояние стабильно в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами на момент включения.

6. Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем), за исключением следующих разрешенных антикоагулянтов:

   1. Низкие дозы аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
   2. Антикоагулянтная терапия терапевтическими дозами НМГ у субъектов без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью.

7. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   а. Сердечно-сосудистые расстройства: I. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.

   II. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое систолическое АД > 150 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию.

   III. Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен [ТГВ], легочная эмболия) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Допускаются пациенты с более поздним диагнозом ТГВ, если они стабильны, бессимптомны и получают НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   б. Желудочно-кишечные расстройства (например, синдром мальабсорбции или выходная обструкция желудка), в том числе те, которые связаны с высоким риском образования перфорации или свища: i. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция панкреатического или желчного протоков или выходная обструкция желудка.

   II. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до введения первой дозы исследуемого препарата.

   в. Клинически значимая кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (> 2,5 мл) красной крови или другие значительные кровотечения в анамнезе в течение 3 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.

   д. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндобронхиального заболевания. е. Поражения, проникающие в крупные легочные кровеносные сосуды. ф. Другие клинически значимые расстройства, такие как: i. Активная инфекция, требующая системного лечения, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или болезнь, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита, или инфекция хронического гепатита В (ВГВ) или С (ВГС).

   II. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. III. Синдром мальабсорбции. IV. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью). v. Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа. ви. Неконтролируемый сахарный диабет. vii. История трансплантации паренхиматозных органов.

8. Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 4 недели до введения первой дозы исследуемого препарата, а после незначительной операции (например, простого иссечения, удаления зуба) — не менее чем за 10 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

9. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалом примерно 3 мин должны быть выполнены в течение 30 мин после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих 3 последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

10. Пациенты, которые не могут глотать таблетки.
11. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
12. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не получающих системной терапии.
13. Женщины беременные или кормящие грудью. Фертильные и сексуально активные пациенты, не желающие использовать соответствующие высокоэффективные методы контрацепции.
14. Любое основное медицинское или психиатрическое расстройство, которое, по мнению исследователя, делает введение кабозантиниба небезопасным или мешает процессу получения информированного согласия или процедурам исследования.