Cabozantinib en el cáncer de tiroides diferenciado refractario al yodo radiactivo avanzado. (CABOTHYROID)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años.
2. Consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC), antes de la realización de cualquier actividad del ensayo.

3. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de CDT, incluidos los siguientes subtipos:

   (Nota: se aceptarán los resultados de una biopsia previa):

   1. Carcinoma papilar de tiroides (PTC), incluidas las variantes histológicas de PTC, como la variante folicular, de células altas, de células columnares, cribiforme-morular, sólido, oxófilo, similar a Warthin, trabecular, tumor con estroma similar a fascitis nodular, variante de carcinoma papilar de células de Hürthle , poco diferenciados.
   2. Carcinoma folicular de tiroides (FTC) que incluye variantes histológicas de FTC como células de Hürthle, células claras, insulares y pobremente diferenciadas.
4. Enfermedad medible según RECIST 1.1 en tomografía computarizada/resonancia magnética (CT/MRI) realizada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Debe haber sido tratado previamente o considerado no elegible para el tratamiento con yodo-131 para DTC.

6. Debe haber sido tratado previamente y experimentado una progresión radiográfica documentada según RECIST 1.1 con uno o dos de los siguientes factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) dirigidos a agentes TKI para DTC:

   1. Lenvatinib de primera línea o,
   2. Sorafenib de primera línea o,
   3. Dos ITC anteriores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR).
7. Recuperación al valor inicial o ≤ Grado 1 (Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 5 [CTCAE v 5.0]) de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1.

9. Función adecuada de órganos y médula ósea basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sin haber recibido apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores a la recogida de muestras en el laboratorio de cribado.
   2. Plaquetas ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) sin recibir transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recolección de muestras de laboratorio de selección
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sin recibir transfusión dentro de las 2 semanas antes de la recolección de muestras de laboratorio de selección
   4. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 × límite superior normal (ULN). ALP ≤ 5 × ULN si el sujeto tiene metástasis óseas documentadas
   5. Bilirrubina ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN). Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida ≤ 3 × LSN
   6. Creatinina sérica ≤ 2,0 × LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/seg) usando el Cockcroft-Gault
   7. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben proporcionar una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado y altamente efectivo (es decir, aquellos con una tasa de fracaso inferior al 1%; durante la duración del tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de cabozantinib.

    - Una mujer se considera en edad fértil (es decir, fértil) después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    1. Amenorreica durante ≥1 año en ausencia de quimioterapia y/o tratamientos hormonales
    2. Niveles de hormona luteinizante (LH) y/o hormona estimulante del folículo y/o estradiol en el rango posmenopáusico
    3. Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
    4. Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
    5. Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
    6. Mujeres
    7. Las mujeres ≥ 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

11. Los varones no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento del estudio y durante los 4 meses posteriores a la dosis final de cabozantinib.

    Un varón estéril se define como:

    1. Alguien para quien la azoospermia se ha demostrado previamente en un examen de muestra de semen como evidencia definitiva de infertilidad.
    2. Los machos con un "recuento bajo de espermatozoides" conocido (en consonancia con la "subfertilidad") no deben considerarse estériles para los fines de este estudio.
12. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y el consentimiento informado firmado.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes:

   1. Cabozantinib.
   2. Inhibidor selectivo de la cinasa BRAF de molécula pequeña (p. ej., vemurafenib, dabrafenib).
   3. Terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios (p. ej., agente dirigido a PD-1 o PD-L1).
   4. Régimen de quimioterapia sistémica (administrado como agente único o en combinación con otro agente de quimioterapia).
2. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas o 5 semividas del agente, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Recepción de cualquier tipo de anticuerpo contra el cáncer (incluido el anticuerpo en investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Recibir radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa que no se hayan resuelto por completo no son elegibles (p. ej., esofagitis por radiación u otra inflamación de las vísceras).
5. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la inclusión.

6. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel), excepto los siguientes anticoagulantes permitidos:

   1. Aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
   2. Anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.

7. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   una. Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 según la definición de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensión no controlada definida como PA sistólica sostenida > 150 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

   iii. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda [TVP], embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se permiten pacientes con un diagnóstico más reciente de TVP si están estables, asintomáticos y tratados con HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

   b. Trastornos gastrointestinales (p. ej., síndrome de malabsorción u obstrucción de la salida gástrica), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula: i. Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

   C. Hematemesis clínicamente significativa o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (> 2,5 ml) de sangre roja o antecedentes de otro sangrado significativo en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   d. Lesión(es) pulmonar cavitante(s) o manifestación conocida de enfermedad endobronquial. mi. Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares. F. Otros trastornos clínicamente significativos como: i. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o infección crónica por hepatitis B (VHB) o C (VHC).

   ii. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. iii. Síndrome de malabsorción. IV. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C). v. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal. vi. Diabetes mellitus no controlada. vii. Historia del trasplante de órgano sólido.

8. Cirugía mayor (p. ej., cirugía gastrointestinal, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

9. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

10. Pacientes que no pueden tragar comprimidos.
11. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
12. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a excepción de los cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica.
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Pacientes fértiles y sexualmente activas que no estén dispuestas a utilizar los métodos anticonceptivos adecuados de alta eficacia.
14. Cualquier trastorno médico o psiquiátrico subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de cabozantinib sea insegura o interfiera con el proceso de consentimiento informado o los procedimientos del ensayo.