Cabozantinib In Advanced Radioactive-Jod Refractory Differentiated Thyroid Cancer. (CABOTHYROID)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år.
2. Skriftligt informeret samtykke godkendt af den uafhængige etiske komité (IEC), forud for udførelse af prøveaktiviteter.

3. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af DTC, herunder følgende undertyper:

   (Bemærk: resultater fra en tidligere biopsi vil blive accepteret):

   1. Papillært thyreoideacarcinom (PTC) inklusive histologiske varianter af PTC såsom follikulær variant, højcelle, søjlecelle, cribriform-morulær, solid, oxyphil, Warthin-lignende, trabekulær, tumor med nodulær fasciitis-lignende stroma, Hürthle-cellevariant af papillær carcinom , dårligt differentieret.
   2. Follikulært skjoldbruskkirtelcarcinom (FTC) inklusive histologiske varianter af FTC såsom Hürthle-celle, clear cell, insulær og dårligt differentieret.
4. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 om computertomografi/magnetisk resonansbilleddannelse (CT/MRI) udført inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
5. Skal tidligere have været behandlet med eller anset for uegnet til behandling med jod-131 for DTC.

6. Skal tidligere have været behandlet og oplevet dokumenteret radiografisk progression pr. RECIST 1.1 med en eller to af følgende vaskulære endotelvækstfaktorer (VEGF) rettet mod TKI-midler til DTC:

   1. Lenvatinib førstelinje eller,
   2. Sorafenib førstelinje eller,
   3. To tidligere vaskulære endothelial growth factor receptor (VEGFR) TKI'er.
7. Genopretning til baseline eller ≤ grad 1 (fælles terminologikriterier for bivirkninger Version 5 [CTCAE v 5.0]) fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE'er er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
8. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus (ECOG PS) på 0 eller 1.

9. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling:

   1. Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) uden modtagelse af granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger før screening af laboratorieprøvetagning.
   2. Blodplader ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) uden modtagelse af transfusion inden for 2 uger før screening af laboratorieprøvetagning
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) uden modtagelse af transfusion inden for 2 uger før screening af laboratorieprøvetagning
   4. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN). ALP ≤ 5 × ULN, hvis forsøgspersonen har dokumenterede knoglemetastaser
   5. Bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN). For personer med kendt Gilberts sygdom ≤ 3 × ULN
   6. Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek.) ved brug af Cockcroft-Gault
   7. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (WOCBP) skal give en negativ uringraviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en medicinsk accepteret og yderst effektiv præventionsmetode (dvs. dem med en fejlrate på mindre end 1 %; i undersøgelsesbehandlingens varighed og i 4 måneder efter den sidste dosis af cabozantinib.

    - En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder (dvs. fertil) efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    1. Amenorrheic i ≥1 år i fravær af kemoterapi og/eller hormonbehandling
    2. Luteiniserende hormon (LH) og/eller follikelstimulerende hormon og/eller østradiol niveauer i det postmenopausale område
    3. Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for >1 år siden
    4. Kemoterapi inducerede overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
    5. Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    6. Kvinder
    7. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger eller har gennemgået kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

11. Ikke-sterile mænd skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 4 måneder efter den sidste dosis af cabozantinib.

    En steril mand er defineret som:

    1. En, for hvem azoospermi tidligere er blevet påvist i en sædprøveundersøgelse som et endeligt bevis på infertilitet.
    2. Mænd med kendt "lavt sædtal" (i overensstemmelse med "sub-fertilitet") skal ikke betragtes som sterile i forbindelse med denne undersøgelse.
12. I stand til at forstå og overholde protokolkravene og underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med et af følgende:

   1. Cabozantinib.
   2. Selektiv BRAF-kinasehæmmer med små molekyler (f.eks. vemurafenib, dabrafenib).
   3. Immun checkpoint inhibitor terapi (f.eks. PD-1 eller PD-L1 målretningsmiddel).
   4. Systemisk kemoterapi (givet som et enkelt middel eller i kombination med et andet kemoterapimiddel).
2. Modtagelse af enhver form for småmolekylær kinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger eller 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er længst, før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Modtagelse af enhver type anticancerantistof (inklusive forsøgsantistof) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
4. Modtagelse af strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling, som ikke er fuldstændigt løst, er ikke kvalificerede (f.eks. strålings-øsofagitis eller anden betændelse i indvoldene).
5. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på inklusionstidspunktet.

6. Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel), bortset fra følgende tilladte antikoagulantia:

   1. Lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
   2. Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren.

7. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   en. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvigt klasse 3 eller 4 som defineret af New York Heart Association, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.

   ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

   iii. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose [DVT], lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Patienter med en nyere diagnose DVT er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandlet med LMWH i mindst 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   b. Gastrointestinale lidelser (f.eks. malabsorptionssyndrom eller maveudløbsobstruktion) inklusive dem, der er forbundet med en høj risiko for perforation eller fistelformulering: i. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, colitis ulcerosa, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtlen eller galdevejen eller obstruktion af maveudløbet.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   c. Klinisk signifikant hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (> 2,5 ml) rødt blod eller anamnese med anden signifikant blødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   d. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endobronchial sygdom. e. Læsioner, der invaderer store pulmonale blodkar. f. Andre klinisk signifikante lidelser såsom: i. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom-relateret sygdom, eller kronisk hepatitis B (HBV) eller C (HCV) infektion.

   ii. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud. iii. Malabsorptionssyndrom. iv. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C). v. Krav om hæmodialyse eller peritonealdialyse. vi. Ukontrolleret diabetes mellitus. vii. Historie om solid organtransplantation.

8. Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

9. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.

10. Patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter.
11. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
12. Diagnose af en anden malignitet inden for 3 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling, undtagen for overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi.
13. Kvinder gravide eller ammende. Fertile og seksuelt aktive patienter, som ikke er villige til at bruge de passende højeffektive præventionsmetoder.
14. Enhver underliggende medicinsk eller psykiatrisk lidelse, som efter investigatorens mening gør administrationen af ​​cabozantinib usikker eller forstyrrer processen med informeret samtykke eller forsøgsprocedurer.