Cabozantinib nel carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo avanzato. (CABOTHYROID)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
2. Consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente (IEC), prima dell'esecuzione di qualsiasi attività di prova.

3. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di DTC, inclusi i seguenti sottotipi:

   (Nota: saranno accettati i risultati di una precedente biopsia):

   1. Carcinoma papillare della tiroide (PTC) comprese varianti istologiche di PTC come variante follicolare, cellule alte, cellule colonnari, cribriforme-morulare, solido, ossifilo, simil-Warthin, trabecolare, tumore con stroma simile a fascite nodulare, variante a cellule di Hürthle del carcinoma papillare , poco differenziato.
   2. Carcinoma tiroideo follicolare (FTC) comprese varianti istologiche di FTC come cellule di Hürthle, cellule chiare, insulari e scarsamente differenziate.
4. - Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 su tomografia computerizzata/risonanza magnetica (TC/MRI) eseguita entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Deve essere stato precedentemente trattato o ritenuto non idoneo al trattamento con iodio-131 per DTC.

6. Deve essere stato trattato in precedenza e aver sperimentato una progressione radiografica documentata secondo RECIST 1.1 con uno o due dei seguenti fattori di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) mirati agli agenti TKI per DTC:

   1. Lenvatinib di prima linea o,
   2. Sorafenib di prima linea o,
   3. Due precedenti TKI del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR).
7. Recupero al basale o ≤ Grado 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 [CTCAE v 5.0]) da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 o 1.

9. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) senza ricevere il supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio di screening.
   2. Piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) senza ricezione di trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio di screening
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) senza ricezione di trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio di screening
   4. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN). ALP ≤ 5 × ULN se il soggetto ha metastasi ossee documentate
   5. Bilirubina ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN). Per i soggetti con malattia di Gilbert nota ≤ 3 × ULN
   6. Creatinina sierica ≤ 2,0 × ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) utilizzando il Cockcroft-Gault
   7. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono fornire un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettato dal punto di vista medico e altamente efficace (ad es. quelli con un tasso di fallimento inferiore all'1%; per la durata del trattamento in studio e per 4 mesi dopo la dose finale di cabozantinib.

    - Una donna è considerata potenzialmente fertile (cioè fertile) dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    1. Amenorrea da ≥1 anno in assenza di chemioterapia e/o trattamenti ormonali
    2. Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e/o dell'ormone follicolo-stimolante e/o dell'estradiolo nell'intervallo post-menopausale
    3. Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni >1 anno fa
    4. Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
    5. Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
    6. Donne
    7. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni o se sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

11. I maschi non sterili devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata del trattamento in studio e per 4 mesi dopo la dose finale di cabozantinib.

    Un maschio sterile è definito come:

    1. Uno per il quale l'azoospermia è stata precedentemente dimostrata in un esame del campione di sperma come prova definitiva di infertilità.
    2. I maschi con noto "basso numero di spermatozoi" (coerente con "sub-fertilità") non devono essere considerati sterili ai fini di questo studio.
12. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e il consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con uno qualsiasi dei seguenti:

   1. Cabozantinib.
   2. Inibitore selettivo della chinasi BRAF a piccole molecole (p. es., vemurafenib, dabrafenib).
   3. Terapia con inibitori del checkpoint immunitario (p. es., agente mirato a PD-1 o PD-L1).
   4. Regime chemioterapico sistemico (somministrato come agente singolo o in combinazione con un altro agente chemioterapico).
2. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Ricezione di qualsiasi tipo di anticorpo antitumorale (compresi gli anticorpi sperimentali) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Ricezione di radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia che non si sono completamente risolte non sono ammissibili (p. es., esofagite da radiazioni o altra infiammazione dei visceri).
5. - Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento dell'inclusione.

6. Anticoagulanti concomitanti con anticoagulanti orali (p. es., warfarin, inibitori diretti della trombina e del Fattore Xa) o inibitori piastrinici (p. es., clopidogrel), ad eccezione dei seguenti anticoagulanti consentiti:

   1. Aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
   2. Anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore.

7. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   un. Patologie cardiovascolari: I. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.

   ii. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

   iii. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda [TVP], embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i pazienti con una diagnosi più recente di TVP sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

   b. Patologie gastrointestinali (ad es. sindrome da malassorbimento o ostruzione dello sbocco gastrico) comprese quelle associate ad alto rischio di perforazione o formulazione di fistole: i. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare o ostruzione dello sbocco gastrico.

   ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.

   c. Ematemesi clinicamente significativa o emottisi > 0,5 cucchiaini (> 2,5 mL) di sangue rosso o anamnesi di altro sanguinamento significativo entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

   d. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endobronchiale. e. Lesioni che invadono i principali vasi sanguigni polmonari. f. Altri disturbi clinicamente significativi come: i. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita o infezione da epatite cronica B (HBV) o C (HCV).

   ii. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce. iii. Sindrome da malassorbimento. iv. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C). v. Obbligo di emodialisi o dialisi peritoneale. VI. Diabete mellito non controllato. vii. Storia del trapianto di organi solidi.

8. Chirurgia maggiore (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e da un intervento chirurgico minore (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

9. Intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

   Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 minuti entro 30 minuti dall'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

10. Pazienti che non sono in grado di deglutire compresse.
11. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
12. - Diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado ritenuti curati e non trattati con terapia sistemica.
13. Donne incinte o che allattano. Pazienti fertili e sessualmente attivi che non sono disposti a utilizzare gli appropriati metodi contraccettivi altamente efficaci.
14. Qualsiasi disturbo medico o psichiatrico sottostante che, a parere dello sperimentatore, rende non sicura la somministrazione di cabozantinib o interferisce con il processo di consenso informato o le procedure di sperimentazione.