Cabozantinib bei fortgeschrittenem radioaktiv-jodrefraktärem differenziertem Schilddrüsenkrebs. (CABOTHYROID)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 Jahre alt.
2. Schriftliche Einverständniserklärung, die von der unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigt wurde, vor der Durchführung von Studienaktivitäten.

3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von DTC, einschließlich der folgenden Subtypen:

   (Hinweis: Ergebnisse einer früheren Biopsie werden akzeptiert):

   1. Papilläres Schilddrüsenkarzinom (PTC) einschließlich histologischer Varianten von PTC wie follikuläre Variante, hohe Zelle, säulenförmige Zelle, kribriform-moruläre, solide, oxyphile, Warthin-ähnliche, trabekuläre, Tumor mit nodulärer Fasziitis-ähnlichem Stroma, Hürthle-Zell-Variante des papillären Karzinoms , schlecht differenziert.
   2. Follikuläres Schilddrüsenkarzinom (FTC) einschließlich histologischer Varianten von FTC wie Hürthle-Zell, klarzellig, insular und schlecht differenziert.
4. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 in einer Computertomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT), die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt wurde.
5. Muss zuvor mit Jod-131 für DTC behandelt worden sein oder für eine Behandlung mit Jod-131 als ungeeignet erachtet worden sein.

6. Muss zuvor behandelt worden sein und eine dokumentierte radiologische Progression gemäß RECIST 1.1 mit einem oder zwei der folgenden vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) aufweisen, die auf TKI-Mittel für DTC abzielen:

   1. Lenvatinib Erstlinientherapie oder
   2. Sorafenib Erstlinientherapie oder
   3. Zwei frühere TKIs des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (VEGFR).
7. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 [CTCAE v 5.0]) von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, UE sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1.

9. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion basierend auf der Erfüllung aller der folgenden Laborkriterien innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l) ohne Erhalt einer Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor der Entnahme von Screening-Laborproben.
   2. Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) ohne Erhalt einer Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Entnahme von Laborproben für das Screening
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) ohne Erhalt einer Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Entnahme von Screening-Laborproben
   4. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALP ≤ 5 × ULN, wenn der Proband dokumentierte Knochenmetastasen hat
   5. Bilirubin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN). Für Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit ≤ 3 × ULN
   6. Serumkreatinin ≤ 2,0 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) unter Verwendung des Cockcroft-Gault
   7. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Urin-Schwangerschaftstest vorlegen und sich bereit erklären, eine medizinisch anerkannte und hochwirksame Verhütungsmethode (d. h. diejenigen mit einer Ausfallrate von weniger als 1 %; für die Dauer der Studienbehandlung und für 4 Monate nach der letzten Gabe von Cabozantinib.

    - Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als gebärfähig (d. h. fruchtbar), es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    1. Amenorrhoisch für ≥ 1 Jahr ohne Chemotherapie und/oder Hormonbehandlung
    2. Luteinisierendes Hormon (LH) und/oder follikelstimulierendes Hormon und/oder Estradiolspiegel im postmenopausalen Bereich
    3. Bestrahlungsinduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
    4. Durch Chemotherapie induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
    5. Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
    6. Frauen
    7. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.

11. Nicht sterile Männer müssen bereit sein, für die Dauer der Studienbehandlung und für 4 Monate nach der letzten Gabe von Cabozantinib eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

    Ein steriler Mann ist definiert als:

    1. Einer, bei dem Azoospermie zuvor in einer Samenprobenuntersuchung als definitiver Beweis für Unfruchtbarkeit nachgewiesen wurde.
    2. Männer mit bekannter „niedriger Spermienzahl“ (im Einklang mit „subfertility“) sind für die Zwecke dieser Studie nicht als steril zu betrachten.
12. Fähigkeit, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und unterzeichnete Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Cabozantinib.
   2. Selektiver niedermolekularer BRAF-Kinase-Inhibitor (z. B. Vemurafenib, Dabrafenib).
   3. Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (z. B. PD-1- oder PD-L1-Targeting-Agent).
   4. Systemische Chemotherapie (als Monotherapie oder in Kombination mit einem anderen Chemotherapeutikum).
2. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Erhalt jeglicher Art von Anti-Krebs-Antikörper (einschließlich Prüfantikörper) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Erhalt einer Strahlentherapie für Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder einer anderen Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie, die nicht vollständig abgeklungen sind, sind nicht förderfähig (z. B. Strahlenösophagitis oder andere Entzündungen der Eingeweide).
5. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil waren. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

6. Gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel), mit Ausnahme der folgenden zulässigen Antikoagulanzien:

   1. Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertes Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
   2. Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis von LMWH erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten.

7. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: i. Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß Definition der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.

   ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

   iii. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT], Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten mit einer neueren Diagnose einer TVT sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit LMWH behandelt wurden.

   b. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (z. B. Malabsorptionssyndrom oder Magenausgangsobstruktion), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. In den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreas- oder Gallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs.

   ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.

   c. Klinisch signifikante Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (> 2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

   d. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endobronchialen Erkrankung. e. Läsionen, die in die großen Blutgefäße der Lunge eindringen. f. Andere klinisch signifikante Störungen wie: i. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom zusammenhängenden Krankheit oder chronische Hepatitis B (HBV)- oder C (HCV)-Infektion.

   ii. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. iii. Malabsorptionssyndrom. iv. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C). v. Erfordernis einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse. vi. Unkontrollierter Diabetes mellitus. vii. Geschichte der Transplantation solider Organe.

8. Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

9. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

10. Patienten, die keine Tabletten schlucken können.
11. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
12. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden.
13. Schwangere oder stillende Frauen. Fruchtbare und sexuell aktive Patienten, die nicht bereit sind, die geeigneten hochwirksamen Verhütungsmethoden anzuwenden.
14. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Störung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung von Cabozantinib unsicher macht oder den Einwilligungsprozess oder die Studienverfahren beeinträchtigt.