Cabozantinib bij geavanceerde radioactieve jodium-refractaire gedifferentieerde schildklierkanker. (CABOTHYROID)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar oud.
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming goedgekeurd door de Independent Ethics Committee (IEC), voorafgaand aan de uitvoering van eventuele onderzoeksactiviteiten.

3. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van DTC, inclusief de volgende subtypen:

   (Opmerking: resultaten van een eerdere biopsie worden geaccepteerd):

   1. Papillair schildkliercarcinoom (PTC) inclusief histologische varianten van PTC zoals folliculaire variant, lange cel, kolomcel, cribriform-morulair, vast, oxyfiel, Warthin-achtig, trabeculair, tumor met nodulair fasciitis-achtig stroma, Hürthle-celvariant van papillair carcinoom , slecht gedifferentieerd.
   2. Folliculair schildkliercarcinoom (FTC) inclusief histologische varianten van FTC zoals Hürthle-cel, heldere cel, insulair en slecht gedifferentieerd.
4. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 op computertomografie/magnetic resonance imaging (CT/MRI) uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Moet eerder zijn behandeld met of niet in aanmerking komen voor behandeling met jodium-131 ​​voor DTC.

6. Moet eerder zijn behandeld en gedocumenteerde radiografische progressie hebben ervaren volgens RECIST 1.1 met een of twee van de volgende vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) gericht op TKI-agentia voor DTC:

   1. Lenvatinib eerstelijns of,
   2. Sorafenib eerstelijns of,
   3. Twee eerdere vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR) TKI's.
7. Herstel tot baseline of ≤ graad 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5 [CTCAE v 5.0]) van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
8. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) van 0 of 1.

9. Adequate orgaan- en beenmergfunctie op basis van het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) zonder ondersteuning van de granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken vóór de screening van laboratoriummonsters.
   2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) zonder ontvangst van transfusie binnen 2 weken voor screening laboratoriummonsterafname
   3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) zonder ontvangst van transfusie binnen 2 weken voor screening laboratoriummonsterafname
   4. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN). ALP ≤ 5 × ULN als de proefpersoon gedocumenteerde botmetastasen heeft
   5. Bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN). Voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert ≤ 3 × ULN
   6. Serumcreatinine ≤ 2,0 × ULN of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault
   7. Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest in urine afleggen en moeten ermee instemmen een medisch aanvaarde en zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. die met een uitvalpercentage van minder dan 1%; voor de duur van de studiebehandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis cabozantinib.

    - Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden (d.w.z. vruchtbaar) na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    1. Amenorroïsch gedurende ≥1 jaar zonder chemotherapie en/of hormonale behandelingen
    2. Luteïniserend hormoon (LH) en/of follikelstimulerend hormoon en/of oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik
    3. Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
    4. Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
    5. Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
    6. Vrouwen
    7. Vrouwen ≥50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

11. Niet-steriele mannen moeten bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de studiebehandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis cabozantinib.

    Een steriele man wordt gedefinieerd als:

    1. Iemand bij wie azoöspermie eerder is aangetoond in een spermaonderzoek als definitief bewijs van onvruchtbaarheid.
    2. Mannetjes met een bekend "laag aantal zaadcellen" (consistent met "subfertiliteit") mogen voor de doeleinden van deze studie niet als onvruchtbaar worden beschouwd.
12. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en een ondertekende geïnformeerde toestemming te hebben.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een van de volgende:

   1. Cabozantinib.
   2. Selectieve BRAF-kinaseremmer met een klein molecuul (bijv. vemurafenib, dabrafenib).
   3. Immuuncontrolepuntremmertherapie (bijv. PD-1 of PD-L1 targeting agent).
   4. Systemisch chemotherapieregime (gegeven als monotherapie of in combinatie met een ander chemotherapeutisch middel).
2. Ontvangst van elk type kleinmoleculige kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden van het middel, welke van de twee het langst is, vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Ontvangst van elk type antilichaam tegen kanker (inclusief onderzoeksantilichaam) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Ontvangst van bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of enige andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie die niet volledig zijn verdwenen, komen niet in aanmerking (bijv. stralingsoesofagitis of andere ontsteking van de ingewanden).
5. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van opname.

6. Gelijktijdige anticoagulantia met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel), met uitzondering van de volgende toegestane anticoagulantia:

   1. Laaggedoseerde aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
   2. Antistolling met therapeutische doses LMWH bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor.

7. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   a. Cardiovasculaire aandoeningen: i. Congestief hartfalen klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.

   ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

   iii. Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose [DVT], longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Patiënten met een recentere diagnose van DVT zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met LMWH gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   b. Maagdarmstelselaandoeningen (bijv. malabsorptiesyndroom of obstructie van de maaguitgang), waaronder aandoeningen die verband houden met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, colitis ulcerosa, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de alvleesklier of galwegen, of obstructie van de maaguitgang.

   ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   c. Klinisch significante hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (> 2,5 ml) rood bloed of voorgeschiedenis van andere significante bloedingen binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   d. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endobronchiale ziekte. e. Laesies die grote longbloedvaten binnendringen. f. Andere klinisch significante aandoeningen zoals: i. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom gerelateerde ziekte, of chronische hepatitis B (HBV) of C (HCV) infectie.

   ii. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. iii. Malabsorptiesyndroom. iv. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C). v. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse. vi. Ongecontroleerde diabetes mellitus. vii. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie.

8. Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 4 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking.

9. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden uitgevoerd binnen 30 minuten na de eerste ECG, en het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt geschiktheid te bepalen.

10. Patiënten die geen tabletten kunnen slikken.
11. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
12. Diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie.
13. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vruchtbare en seksueel actieve patiënten die niet bereid zijn om de juiste zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
14. Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van cabozantinib onveilig maakt of het proces van geïnformeerde toestemming of de proefprocedures verstoort.