Cabozantinib u pokročilého radioaktivního jódu refrakterního diferencovaného karcinomu štítné žlázy. (CABOTHYROID)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) před provedením jakýchkoli zkušebních činností.

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza DTC, včetně následujících podtypů:

   (Poznámka: výsledky předchozí biopsie budou akceptovány):

   1. Papilární karcinom štítné žlázy (PTC) včetně histologických variant PTC, jako je folikulární varianta, vysoká buňka, cylindrická buňka, kribriformní morulární, solidní, oxyfilní, Warthin-like, trabekulární, tumor se stromatem podobným nodulární fasciitidě, Hürthleova buněčná varianta papilárního karcinomu , špatně diferencované.
   2. Folikulární karcinom štítné žlázy (FTC) včetně histologických variant FTC, jako jsou Hürthleovy buňky, světlé buňky, ostrovní a špatně diferencované.
4. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 na počítačové tomografii/zobrazování magnetickou rezonancí (CT/MRI) provedeném během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
5. Musí být dříve léčeni nebo považováni za nezpůsobilé pro léčbu jódem-131 ​​pro DTC.

6. Museli být dříve léčeni a zažili zdokumentovanou radiografickou progresi podle RECIST 1.1 s jedním nebo dvěma z následujících vaskulárních endoteliálních růstových faktorů (VEGF) cílených na TKI pro DTC:

   1. Lenvatinib první linie nebo,
   2. Sorafenib první linie nebo,
   3. Dva předchozí TKI receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR).
7. Zotavení na výchozí stav nebo ≤ stupeň 1 (společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody verze 5 [CTCAE v 5.0]) z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud AE nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 nebo 1.

9. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně založená na splnění všech následujících laboratorních kritérií během 10 dnů před první dávkou studijní léčby:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před screeningovým odběrem laboratorních vzorků.
   2. Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) bez přijetí transfuze do 2 týdnů před screeningovým odběrem laboratorního vzorku
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) bez přijetí transfuze do 2 týdnů před screeningovým odběrem laboratorního vzorku
   4. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN). ALP ≤ 5 × ULN, pokud má subjekt zdokumentované kostní metastázy
   5. Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). Pro subjekty se známou Gilbertovou chorobou ≤ 3 × ULN
   6. Sérový kreatinin ≤ 2,0 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) pomocí Cockcroft-Gault
   7. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí při screeningu předložit negativní těhotenský test z moči a musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané a vysoce účinné antikoncepční metody (tj. ty s mírou selhání nižší než 1 %; po dobu trvání studijní léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce cabozantinibu.

    - Žena je považována za plodnou (t.j. za plodnou) po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    1. Amenorea ≥ 1 rok bez chemoterapie a/nebo hormonální léčby
    2. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a/nebo folikuly stimulujícího hormonu a/nebo estradiolu v postmenopauzálním rozmezí
    3. Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
    4. Chemoterapie navodila menopauzu s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    5. Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
    6. Ženy
    7. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

11. Nesterilní muži musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce cabozantinibu.

    Sterilní muž je definován jako:

    1. Jeden, u kterého byla dříve azoospermie prokázána při vyšetření vzorku spermatu jako definitivní důkaz neplodnosti.
    2. Muži se známým "nízkým počtem spermií" (v souladu s "subfertilitou") se pro účely této studie nepovažují za sterilní.
12. Schopnost porozumět a dodržovat požadavky protokolu a podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí ošetření kterýmkoli z následujících léků:

   1. Cabozantinib.
   2. Selektivní inhibitor BRAF kinázy s malou molekulou (např. vemurafenib, dabrafenib).
   3. Léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu (např. PD-1 nebo PD-L1 cílená látka).
   4. Systémová chemoterapie (podávaná jako jediná látka nebo v kombinaci s jinou chemoterapeutickou látkou).
2. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby.
3. Příjem jakéhokoli typu protinádorové protilátky (včetně zkoumané protilátky) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
4. Příjem radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakékoli jiné radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti s klinicky významnými probíhajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie, které zcela neustoupily, nejsou vhodní (např. radiační ezofagitida nebo jiný zánět vnitřních orgánů).
5. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být v době zařazení neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy.

6. Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel), s výjimkou následujících povolených antikoagulancií:

   1. Nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkodávkové hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).
   2. Antikoagulace s terapeutickými dávkami LMWH u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH po dobu nejméně 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo tumoru.

7. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   A. Kardiovaskulární poruchy: i. Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle definice New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.

   ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý TK > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

   iii. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza [DVT], plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pacienti s novější diagnózou hluboké žilní trombózy jsou povoleni, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   b. Gastrointestinální poruchy (např. malabsorpční syndrom nebo obstrukce vývodu žaludku) včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo píštěle: i. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického nebo žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

   ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.

   C. Klinicky významná hematemeza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (> 2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

   d. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endobronchiálního onemocnění. E. Léze napadající hlavní plicní krevní cévy. F. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou: i. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience nebo chronická infekce hepatitidy B (HBV) nebo C (HCV).

   ii. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. iii. Malabsorpční syndrom. iv. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C). v. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu. vi. Nekontrolovaný diabetes mellitus. vii. Transplantace pevných orgánů v anamnéze.

8. Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. K úplnému zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí dojít 4 týdny před první dávkou studijní léčby a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou studijní léčby. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodní.

9. Opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

   Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je nutné provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.

10. Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety.
11. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
12. Diagnóza jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií.
13. Ženy těhotné nebo kojící. Plodné a sexuálně aktivní pacientky, které nejsou ochotny používat vhodné vysoce účinné metody antikoncepce.
14. Jakákoli základní zdravotní nebo psychiatrická porucha, která podle názoru zkoušejícího činí podávání cabozantinibu nebezpečným nebo narušuje proces informovaného souhlasu nebo zkušební postupy.