Kabotsantinibi pitkälle edenneessä radioaktiivisella jodilla tulenkestävässä eriytetyssä kilpirauhassyövässä. (CABOTHYROID)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispuoliset koehenkilöt ≥ 18 vuotta vanhat.
2. Riippumattoman eettisen komitean (IEC) hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumus ennen kokeilutoimien suorittamista.

3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu DTC-diagnoosi, mukaan lukien seuraavat alatyypit:

   (Huomaa: aiemman biopsian tulokset hyväksytään):

   1. Papillaarinen kilpirauhassyöpä (PTC), mukaan lukien PTC:n histologiset variantit, kuten follikulaarinen variantti, korkea solu, pylvässolu, cribriform-morulaarinen, kiinteä, oksifiili, Warthinin kaltainen, trabekulaarinen, kasvain, jossa on nodulaarinen fasciitis-tyyppinen strooma, papillaarisen karsinooman Hürthle-soluvariantti , huonosti eriytetty.
   2. Follikulaarinen kilpirauhassyöpä (FTC), mukaan lukien FTC:n histologiset variantit, kuten Hürthle-solu, kirkassoluinen, eristetty ja huonosti erilaistunut.
4. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan tietokonetomografialla/magneettikuvauksella (CT/MRI), joka suoritettiin 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
5. Hänen on täytynyt olla aiemmin hoidettu jodi-131-hoidolla tai hänen on katsottu olevan kelvoton hoitoon DTC:n vuoksi.

6. Hänen on täytynyt olla aiemmin hoidettu ja kokenut dokumentoitua radiografista etenemistä RECIST 1.1 -standardin mukaisesti yhdellä tai kahdella seuraavista vaskulaarisesta endoteelikasvutekijästä (VEGF), joka kohdistuu DTC:n TKI-aineisiin:

   1. Lenvatinibi ensilinjan tai
   2. Sorafenibi ensilinjan tai
   3. Kaksi aikaisempaa verisuonten endoteelikasvutekijäreseptorin (VEGFR) TKI:tä.
7. Toipuminen lähtötasolle tai ≤ asteeseen 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 5 [CTCAE v 5.0]) aikaisempaan hoitoon liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG PS) on 0 tai 1.

9. Riittävä elinten ja luuytimen toiminta, joka perustuu kaikkien seuraavien laboratoriokriteerien täyttymiseen 10 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea 2 viikon sisällä ennen seulontalaboratorionäytteenottoa.
   2. Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen laboratorionäytteen seulontaa
   3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen laboratorionäytteen ottoa
   4. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN). ALP ≤ 5 × ULN, jos tutkittavalla on dokumentoituja luumetastaaseja
   5. Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN). Koehenkilöille, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ≤ 3 × ULN
   6. Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 × ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gaulta
   7. Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)

10. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden (WOCBP) on annettava negatiivinen virtsaraskaustesti seulonnassa ja heidän on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyä ja erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. ne, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 %; tutkimushoidon ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen kabotsantinibiannoksen jälkeen.

    - Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä (eli hedelmällisenä) kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet amenorreasta 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    1. Amenorrea ≥1 vuoden ajan ilman kemoterapiaa ja/tai hormonaalisia hoitoja
    2. Luteinisoivan hormonin (LH) ja/tai follikkelia stimuloivan hormonin ja/tai estradiolitasot postmenopausaalisella alueella
    3. Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
    4. Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen
    5. Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
    6. Naiset
    7. Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen tai heillä on ollut kirurginen sterilointi (kaksipuolinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).

11. Ei-steriilien miesten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimushoidon ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen kabotsantinibiannoksen jälkeen.

    Steriili mies määritellään seuraavasti:

    1. Sellainen, jonka atsoospermia on aiemmin osoitettu siemennestetutkimuksessa lopulliseksi todisteeksi hedelmättömyydestä.
    2. Miehiä, joilla on tiedossa "alhainen siittiömäärä" (yhdenmukainen "alempi hedelmällisyyden" kanssa), ei tule pitää steriileinä tässä tutkimuksessa.
12. Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja allekirjoitettua tietoon perustuvaa suostumusta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito jollakin seuraavista:

   1. Kabosantinibi.
   2. Selektiivinen pienimolekyylinen BRAF-kinaasin estäjä (esim. vemurafenibi, dabrafenibi).
   3. Immuunitarkistuspisteen estäjähoito (esim. PD-1- tai PD-L1-kohdistusaine).
   4. Systeeminen kemoterapia-ohjelma (annetaan yksittäisenä aineena tai yhdistelmänä toisen kemoterapia-aineen kanssa).
2. Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) vastaanotto 2 viikon tai 5 aineen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
3. Minkä tahansa tyyppisen syöpävasta-aineen (mukaan lukien tutkimusvasta-aine) vastaanotto 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
4. Sädehoidon vastaanottaminen luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, jotka eivät ole täysin parantuneet, eivät ole kelvollisia (esim. säteilyesofagiitti tai muu sisäelinten tulehdus).
5. Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tukikelpoisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa sisällyttämishetkellä.

6. Samanaikainen antikoagulantti oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariini, suorat trombiinin ja tekijä Xa:n estäjät) tai verihiutaleiden estäjät (esim. klopidogreeli), lukuun ottamatta seuraavia sallittuja antikoagulantteja:

   1. Pieniannoksinen aspiriini sydämensuojaukseen (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksiset pienimolekyylipainoiset hepariinit (LMWH).
   2. Antikoagulaatio terapeuttisilla LMWH-annoksilla koehenkilöillä, joilla ei ole tunnettuja aivometastaaseja ja jotka ovat saaneet vakaan LMWH-annoksen vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta ja joilla ei ole ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatio-ohjelmasta tai kasvaimesta.

7. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

   a. Sydän- ja verisuonihäiriöt: i. New York Heart Associationin määrittelemä kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.

   ii. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi > 150 mmHg systolinen tai > 100 mm Hg diastoliseksi optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.

   iii. Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotromboosi [DVT], keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Potilaat, joilla on uudempi DVT-diagnoosi, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja heitä hoidetaan LMWH:lla vähintään 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   b. Ruoansulatuskanavan häiriöt (esim. imeytymishäiriö tai mahalaukun ulostulotukos), mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatioriski tai fisteliformulaatio: i. Ruoansulatuskanavaan tunkeutuvat kasvaimet, aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, haavainen paksusuolitulehdus, divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeentulehdus, akuutti haimatulehdus tai akuutti haiman tai sappitiehyen tukos tai mahalaukun ulostulon tukos.

   ii. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   c. Kliinisesti merkittävä hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (> 2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto historiassa 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   d. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endobronkiaalinen sairaus. e. Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin keuhkojen verisuoniin. f. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, kuten: i. Aktiivinen systeemistä hoitoa vaativa infektio, ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio tai hankinnaiseen immuunikatooireyhtymään liittyvä sairaus tai krooninen hepatiitti B (HBV) tai C (HCV) -infektio.

   ii. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma. iii. Imeytymishäiriö. iv. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C). v. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve. vi. Hallitsematon diabetes mellitus. vii. Kiinteiden elinsiirtojen historia.

8. Suuri leikkaus (esim. GI-leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole tukikelpoisia.

9. Korjattu QT-aika Friderician kaavan mukaan laskettuna (QTcF) > 500 ms 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.

10. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään tabletteja.
11. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
12. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi pinnalliset ihosyövät tai paikalliset, huonolaatuiset kasvaimet, jotka katsotaan parantuneiksi ja joita ei ole hoidettu systeemisellä hoidolla.
13. Raskaana olevat tai imettävät naiset. Hedelmälliset ja seksuaalisesti aktiiviset potilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaisia ​​erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä.
14. Mikä tahansa taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen häiriö, joka tutkijan mielestä tekee kabosantinibin antamisen vaaralliseksi tai häiritsee tietoon perustuvaa suostumusprosessia tai koemenettelyjä.