多発性骨髄腫患者における一次治療のための発現関連およびR-ISS適応層別化 (ELIAS)

包含基準:

1. -新たに診断され、未治療で、症候性で、文書化された骨髄腫（改訂された高カルシウム血症、腎機能障害、貧血および骨病変（CRAB）基準2014による、付録1を参照）クローン骨髄（BM）形質細胞が10％以上または生検で証明された骨性または髄外形質細胞腫およびイベントを定義する次の骨髄腫のいずれか 1 つまたは複数: I. 高カルシウム血症: 血清カルシウム >0.25 mmol/L (>1 mg/dl) 正常の上限または >2.75 mmol/L よりも高い(>11mg/dL) Ⅱ． 腎機能不全：血清クレアチニン > 177 μmol/l (> 2 mg/dl) III. 貧血：ヘモグロビン値が正常下限より20g/l以上低い、またはヘモグロビン値が10g/dl未満。

   IV.骨病変：骨格X線撮影、CT、またはPET-CT（陽電子放出断層撮影法）で1つまたは複数の溶骨性病変 V. クローンBMプラズマ細胞の割合が60%以上 VI. 関与：関与していない血清遊離軽鎖比≧100 VII。 MRI検査で1つ以上の限局性病変

2. 測定可能な疾患の存在:

   I.血清Mタンパク質≧0.5g/dLまたは尿Mタンパク質≧200mg/24時間。 Ⅱ． -関与するFLC（遊離軽鎖）レベルが10 mg / dl以上で、sFLC（遊離軽鎖）比率が異常である場合。

3. R-ISS ステージ I33 (付録 2 を参照)
4. SKY92 GEP アッセイに基づく単離された形質細胞の標準的な遺伝子発現パターン
5. -インフォームドコンセントフォームに署名する時点で18歳以上70歳以下でなければなりません。
6. -治験責任医師の意見では、研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守できる必要があります。
7. WHO (付録 3 を参照) パフォーマンスステータス 0-2 (WHO=2 は、併存疾患ではなく MM が原因の場合にのみ許可されます)。
8. -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲。 署名されたインフォームド コンセントは、研究固有の手順の前に取得する必要があります。
9. 高用量のメルファランおよび幹細胞の再輸血に適しています。

10. -被験者は白血球除去のために十分な血管アクセスを持っている必要があります

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11. 男性か女性

男性参加者：

男性参加者は、介入期間中およびイサツキシマブ治療の最後の投与後少なくとも5か月間は避妊を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。

女性参加者：

女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

i) 出産の可能性のある女性 (FCBP) ではない、または ii) 血清または尿の妊娠検査で陰性でなければならない FCBP 少なくとも 25 ミリリットル単位 (mIU)/mL の感度を持つ 28 日以内および 24 日以内治験薬を開始する数時間前、および治験治療の各サイクルの前、導入および実験アームの統合の21日目、ならびに他のすべてのサイクル中の28日ごと。 月経が重い場合や月経が遅れている場合は、追加の検査を行う必要があります。 参加者は、異性間性交を禁欲し続けることを約束するか、介入期間中およびイサツキシマブ治療の最後の投与後少なくとも5か月間、非常に効果的な避妊方法を適用する必要があります 注意：避妊期間は、バックボーン療法も考慮に入れる必要があります

すべての女性:

レナリドミドが胎児に及ぼす可能性のある損害と危険性、およびレナリドミドの使用に関連する必要な予防措置を理解する必要があります。

出産の可能性がある女性 (FCBP) は、効果的な避妊の必要性を中断なく理解する必要があります。 これは、レナリドミド (イサツキシマブ) を開始する 28 日前、研究期間全体を通して、およびレナリドミドまたはイサツキシマブの最後の投与から少なくとも 5 か月後でなければなりません。

妊娠可能なパートナーを持つすべての女性および男性患者は、次の推奨事項を順守する必要があります。

I. 女性患者が永久不妊または閉経後の場合、出産の可能性はないとみなされます。 恒久的な滅菌方法には、子宮摘出術、両側卵管摘出術が含まれます。 閉経後の状態は、別の医学的理由なしに 12 か月以内に月経がない状態と定義されます。

Ⅱ．妊娠可能な女性患者（および妊娠可能なパートナーを持つ男性患者）は、効果的な避妊法（パールインデックス）を使用することに同意する必要があります。

III. 「臨床試験における避妊および妊娠検査に関する勧告」（臨床試験促進グループ、2014-09-15）によると、非常に効果的であると考えられる避妊方法には次のものがあります。

• 排卵抑制に関連する併用（エストロゲンとプロゲステロンを含む）ホルモン避妊*：

  • オーラル
  • 膣内
  • 経皮 *レナリドマイドとデキサメタゾンを服用している多発性骨髄腫の被験者では静脈血栓塞栓症のリスクが高いため、経口避妊薬の併用は推奨されておらず、方法を変更する必要があります

• 排卵抑制に関連するプロゲステロンのみのホルモン避妊*:

  • オーラル
  • 注射可能
  • 埋め込み可能
• 子宮内避妊器具 (IUD)
• 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
• 精管切除されたパートナー (手術の成功が確認されている)
• 性的禁欲（被験者の通常のライフスタイルと一致する場合） IV. 治験薬（IMP）はホルモン避妊薬と相互作用する可能性があり、避妊法の有効性を低下させる可能性があります V. ホルモン避妊薬を使用している女性は、レナリドミド、イサツキシマブ、ボルテゾミブ、またはデキサメタゾンのいずれであるかが現在不明であるため、ホルモン避妊薬を使用している女性は、2 番目の避妊方法としてバリア法を追加する必要があります。ホルモン避妊薬の効果を低下させる可能性があります。

Ⅵ．授乳中のレナリドミドとその代謝物は、母乳中に排泄されます。 イサツキシマブが乳汁中に分泌されるかどうかは不明です。 新生児/幼児へのリスクを排除することはできません。 レナリドミドとイサツキシマブ VII による治療中は、授乳を中止する必要があります。 -定期的な妊娠検査を遵守する必要があります（導入および強化中は少なくとも21日ごと（実験群）、維持およびその他の治療サイクル中は28日、月経不順の場合は少なくとも2週間ごと、月経が重い場合または月経が遅れている場合、追加のテストを実行する必要があります)。

VIII. 避妊方法が変更された場合は、治験責任医師に通知してください。 IX. 妊娠の場合は直ちに治験責任医師に通知する

男性被験者は同意する必要があります:

I. レナリドミドまたはイサツキシマブの服用中、妊娠中の女性または FCBP との性的接触中、投与中断中、およびレナリドミドまたはイサツキシマブの最終投与後 5 か月間、コンドームを使用すること、II. レナリドミドの投与中、投与中断中、およびレナリドミドおよび/またはイサツキシマブの最終投与後少なくとも 5 か月間は、精液または精子を提供しないでください。

III.妊娠の予防措置およびレナリドマイドへの胎児曝露の潜在的なリスクについて、少なくとも 28 日ごとにカウンセリングを受ける l) すべての被験者は次のことを行う必要があります。レナリドミドおよび/またはイサツキシマブの最終投与。

Ⅱ．レナリドミドを他の人に決して与えないことに同意します。 III. 未使用のすべてのレナリドミド カプセルを研究者に返却することに同意する (処方されたレナリドミド カプセルを除く) IV. 寛解導入療法および地固め療法中のレナリドミドの各サイクルで 28 日分を超えてレナリドミドの供給を調剤することはできず、維持療法中に処方することもできることに注意してください。

除外基準:

1. ダイレクトクームステスト陽性の溶血性貧血。
2. 中枢神経系 (CNS) の関与。
3. -てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、くも膜下出血または他のCNS出血などの臨床的に関連するCNS病理の病歴または存在、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、または精神病。
4. -プラズマ細胞白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、POEMS症候群、または臨床的に重要なアミロイドーシスの活動性または病歴のある被験者。
5. 非分泌性MMの患者。
6. 全身性ALアミロイドーシス（BMのALアミロイドーシスを除く）。
7. -過去5年間の以前の化学療法または放射線療法 局所骨髄腫の進行または非悪性甲状腺疾患などの良性疾患の場合の局所放射線療法を除く。 (注: 患者は、緊急治療として最大 320 mg のデキサメタゾンまたは同等の累積投与量を受けた可能性があります。) くすぶり型骨髄腫による以前の治療は許容される場合があります。 この場合、調整調査官またはその代理人は、含める前に相談する必要があります。

8. -次の検査室異常のいずれかを有する患者：

   I. 絶対好中球数 (ANC) < 1,000/μL。 Ⅱ． -輸血サポートがない場合の血小板数が50,000 mm3未満。 III. 血清クレアチニンクリアランス (CrCl) < 30 mL/分。 IV. -血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）> 2.5×正常上限（ULN）（骨髄腫細胞による肝臓浸潤による場合を除く）、血清総ビリルビン> 1.5×ULNまたは文書化された被験者の> 3.0 mg / dLギルバート症候群。

   V.国際比（INR）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）> 1.5×ULN、または30日以内のグレード2以上の出血の履歴、または被験者は抗凝固剤の慢性的な治療的投薬による継続的な治療を必要とします（例： ワルファリン、低分子量ヘパリン、または Xa 因子阻害剤）。

9. -左心室駆出率が45％未満の心エコー図（ECHO）。
10. 室内空気の酸素飽和度 (SaO2) < 92 % として定義される不十分な肺機能

11. HIV陽性であるか、A型、B型、またはC型肝炎に感染していることが知られています。

    コントロール不能または活動性のB型肝炎ウイルス（HBV）感染：HBsAgおよび/またはHBV DNAが陽性の患者

    注:

    患者は、抗HBc免疫グロブリンG（IgG）陽性（陽性の抗HBsの有無にかかわらず）であるが、HBsAgおよびHBV DNAが陰性の場合に適格です。

    以前の感染に関連する抗 HBV 治療が IMP の開始前に開始された場合、抗 HBV 治療とモニタリングは研究治療期間を通じて継続する必要があります。

    スクリーニング期間中にHBsAgが陰性でHBV DNAが陽性の患者は、抗ウイルス治療の開始について専門家によって評価されます。HBV DNAが陰性になり、他のすべての研究基準がまだ満たされている場合、研究治療が提案される可能性があります。

    活動性 HCV 感染：HCV RNA 陽性および抗 HCV 陰性

    注:

    IMPの開始前にHCVの抗ウイルス療法を開始し、HCV抗体陽性の患者が適格です。 HCV の抗ウイルス療法は、セロコンバージョンまで治療期間中継続する必要があります。

    -HCVに対する抗ウイルス療法を受けていない陽性の抗HCVおよび検出不可能なHCV RNAを有する患者は適格です。

12. -MM以外の悪性腫瘍の既往歴がある被験者、ただし、被験者が5年以上病気にかかっていない場合を除きます。
13. 痛みを伴う重度の多発神経障害のある被験者
14. -治験薬のいずれかに対する過敏症またはアレルギー。
15. -治験責任医師のパンフレットまたは同等のものに概説されている治験薬のいずれかに対する禁忌。
16. 合法的に施設に収容されている囚人または被験者、または予定された訪問、薬物投与計画、臨床検査、その他の研究手順、および研究制限に従うことを望まない、または遵守できない人。
17. -この試験中またはこの試験に参加する前の4週間以内の別の介入臨床試験への参加。 （調整する）研究者の裁量で例外があるかもしれません。
18. -抗生物質の非経口投与による治療を必要とする活動性の全身感染症および重度の感染症。
19. -治験責任医師の意見では、患者を過度のリスクにさらすか、研究結果の遵守または解釈を妨げる可能性がある、臨床的に重要で管理されていない病状。

20. -ステロイド、マンニトール、アルファ化デンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）、アルギニン塩酸塩、ポロキサマー188、スクロース、またはステロイドによる前投薬が受けられない研究介入の他の成分に対する過敏症または不耐性の病歴H2ブロッカーまたはこれらのエージェントによるさらなる治療を禁止します。

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