Ekspressioon linkitetty ja R-ISS-sovitettu kerrostuminen multippeli myeloomapotilaiden ensilinjan hoitoon (ELIAS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. äskettäin diagnosoitu, hoitamaton, oireellinen, dokumentoitu myelooma (tarkistettujen hyperkalsemia-, munuaisten vajaatoiminta-, anemia- ja luuvauriokriteerien (CRAB) 2014 mukaan, ks. liite 1), joissa on klonaalisia luuytimen (BM) plasmasoluja ≥10 % tai biopsialla todistettu luusto tai ekstramedullaarinen plasmasytooma ja yksi tai useampi seuraavista myeloomaa määrittelevistä tapahtumista: I. Hyperkalsemia: seerumin kalsium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) korkeampi kuin normaalin yläraja tai >2,75 mmol/l (>11 mg/dl) II. Munuaisten vajaatoiminta: seerumin kreatiniini > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Anemia: hemoglobiiniarvo >20 g/l normaalin alarajan alapuolella tai hemoglobiiniarvo alle 10 g/dl.

   IV. Luuvauriot: yksi tai useampi osteolyyttinen leesio luuston röntgenkuvassa, CT:ssä tai PET-CT:ssä (positroniemissiotomografia) V. Klonaalinen BM plasmasoluprosentti ≥60 % VI. Mukana: osallistumaton seerumin vapaan kevytketjun suhde ≥100 VII. >1 fokaalinen vaurio magneettikuvauksessa

2. Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen:

   I. Seerumin M-proteiini ≥ 0,5 g/dl tai virtsan M-proteiini ≥ 200 mg/24 tuntia. II. Mukana FLC (vapaa kevyt ketju) taso ≥ 10 mg/dl, jos sFLC (vapaa kevyt ketju) -suhde on epänormaali.

3. R-ISS-vaihe I33 (katso liite 2)
4. Eristetyn plasmasolun standardi geeniekspressiomalli perustuu SKY92 GEP -määritykseen
5. On oltava ≥ 18 ja ≤ 70 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
6. On kyettävä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita tutkijan mielestä protokollavaatimuksia.
7. WHO:n (katso liite 3) suorituskykytila ​​0-2 (WHO=2 on sallittu vain, jos syynä on MM, ei liitännäissairaudet).
8. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus. Allekirjoitettu tietoinen suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaista menettelyä.
9. Soveltuu suuriannoksiseen melfalaani- ja kantasolujen uudelleensiirtoon.

10. Koehenkilöillä on oltava riittävä verisuonten pääsy leukafereesiä varten

    .

11. Mies vai nainen

Miespuoliset osallistujat:

Miespuolisen osallistujan tulee suostua käyttämään ehkäisyä interventiojakson aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen isatuksimabihoidon jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Naiset osallistujat:

Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

i) ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (FCBP), TAI ii) FCBP, jolla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 25 millilitrayksikköä (mIU)/ml 28 päivän aikana ennen raskausaikaa ja uudelleen 24 päivän sisällä tuntia ennen tutkimuslääkityksen aloittamista ja ennen jokaista tutkimushoitojaksoa sekä 21. päivää induktiota ja kokeellista käsivarren yhdistämistä sekä 28 päivän välein kaikkien muiden syklien aikana. Jos kuukautiset ovat runsaat tai kuukautiset viivästyvät, on tehtävä lisätutkimuksia. Osallistujien on joko sitouduttava jatkamaan pidättymistä heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää interventiojakson aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen isatuksimabihoidon jälkeen. Huomio: ehkäisyn keston tulee ottaa huomioon myös mahdollinen selkärankahoito.

Kaikki naiset:

On ymmärrettävä lenalidomidin sikiölle aiheuttamat vahingot ja vaarat sekä lenalidomidin käyttöön liittyvät tarvittavat varotoimet.

Hedelmällisessä iässä olevien naisten (FCBP:t) on ymmärrettävä tehokkaan ehkäisyn tarve keskeytyksettä. Tämän tulee olla 28 päivää ennen lenalidomidin, isatuksimabin aloittamista koko tutkimuksen ajan ja vähintään 5 kuukautta viimeisen lenalidomidi- tai isatuksimabi-annoksen jälkeen.

Kaikkien nais- ja miespotilaiden, joilla on hedelmällinen kumppani, on noudatettava seuraavia suosituksia:

I. Jos naispotilaat ovat pysyvästi steriilejä tai postmenopausaalisia, heillä ei katsota olevan hedelmällistä ikää. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten poissaoloksi 12 kuukauden sisällä ilman vaihtoehtoisia lääketieteellisiä syitä.

II. Naispotilaiden, joilla on hedelmällisyys (ja miespotilaiden, joilla on hedelmällinen kumppani) on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (helmiindeksi)

III. "Kliinisten tutkimusten ehkäisyyn ja raskaustesteihin liittyvien suositusten" (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15) mukaan erittäin tehokkaina pidettyihin ehkäisymenetelmiin kuuluvat:

• Yhdistelmä (mukaan lukien estrogeeni ja progesteroni) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation suppressioon*:

  • oraalinen
  • Emättimessä
  • Transdermaalinen *Koska laskimotromboembolian riski kasvaa multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka käyttävät lenalidomidia ja deksametasonia, yhdistelmäehkäisytablettien käyttöä ei suositella ja menetelmää tulee muuttaa.

• Pelkästään progesteronia sisältävä hormoniehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon*:

  • oraalinen
  • Injektoitava
  • Istutettavissa
• Kohdunsisäinen laite (IUD)
• Intrauterine Hormone Releasing System (IUS)
• Vasektomoitu kumppani (vahvistettu kirurginen menestys)
• Seksuaalinen raittius (jos on sopusoinnussa potilaan tavanomaisen elämäntavan kanssa) IV. Tutkimuslääkevalmisteella (IMP) voi olla yhteisvaikutuksia hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa ja se voi heikentää ehkäisymenetelmien tehokkuutta. V. Hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävien naisten tulee lisätä estemenetelmä toisena ehkäisymuotona, koska tällä hetkellä ei tiedetä, onko lenalidomidi, isatuksimabi, bortetsomibi vai deksametasoni saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa.

VI. Imettävä lenalidomidi ja sen metaboliitit erittyvät äidinmaitoon. Ei tiedetä, erittyykö isatuksimabi maitoon. Riskiä vastasyntyneille/vauvoille ei voida sulkea pois. Imetys on lopetettava lenalidomidi- ja isatuksimabi VII -hoidon ajaksi. On noudatettava säännöllisiä raskaustestejä (vähintään 21 päivän välein induktion ja konsolidoinnin aikana (kokeellinen käsi) ja 28 päivän välein ylläpito- ja muiden hoitojaksojen aikana, epäsäännöllisten kuukautisten tapauksessa vähintään kahden viikon välein, jos kuukautiset ovat runsaat tai kuukautiset viivästyvät, lisätestejä on suoritettava).

VIII. Ilmoita tutkijalle, jos ehkäisymenetelmää muutetaan. IX. Ilmoita välittömästi tutkijalle, jos olet raskaana

Miesten on oltava samaa mieltä:

I. käyttää kondomia seksikontaktissa raskaana olevan naisen tai FCBP:n kanssa lenalidomidin tai isatuksimabin käytön aikana, mahdollisten annostelujaksojen aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen lenalidomidi- tai isatuksimabi-annoksen jälkeen, II. Älä luovuta siemennestettä tai siittiöitä lenalidomidihoidon aikana, annostelujaksojen aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen lenalidomidi- ja/tai isatuksimabi-annoksen jälkeen.

III. Saat neuvoja raskauden varotoimenpiteistä ja sikiön lenalidomidille altistumisen mahdollisista riskeistä vähintään 28 päivän välein l) Kaikkien koehenkilöiden tulee: I. suostua pidättäytymään verenluovutuksesta lenalidomidin käytön aikana, annosten keskeytysten aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan lenalidomidin käytön jälkeen. viimeinen lenalidomidin ja/tai isatuksimabin annos.

II. Sovi, ettet koskaan anna lenalidomidia toiselle henkilölle. III. Sitoudu palauttamaan kaikki käyttämättömät lenalidomidikapselit tutkijalle (lukuun ottamatta määrättyjä lenalidomidikapseleita) IV. Huomaa, että lenalidomidihoitoa ei saa antaa enempää kuin 28 vuorokaudeksi kunkin lenalidomidisyklin yhteydessä induktio- ja konsolidaatiohoidon aikana ja että sitä voidaan määrätä ylläpitohoidon aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Suora Coombs-testi positiivinen hemolyyttinen anemia.
2. Keskushermoston (CNS) osallisuus.
3. Kliinisesti merkittävä keskushermoston patologia, kuten epilepsia, kohtaus, pareesi, afasia, aivohalvaus, subarachnoidaalinen verenvuoto tai muu keskushermoston verenvuoto, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, orgaaninen aivooireyhtymä tai psykoosi.
4. Potilas, jolla on aktiivinen tai aiemmin ollut plasmasoluleukemia, Waldenströmin makroglobulinemia, POEMS-oireyhtymä tai kliinisesti merkittävä amyloidoosi.
5. Potilaat, joilla on ei-sekretiivinen MM.
6. Systeeminen AL-amyloidoosi (poikkeuksena BM:n AL-amyloidoosi).
7. Aiempi solunsalpaaja- tai sädehoito viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi paikallinen sädehoito paikallisen myelooman etenemisen tai hyvänlaatuisten sairauksien, kuten ei-pahanlaatuisten kilpirauhassairauksien, yhteydessä. (Huomaa: potilaat ovat saattaneet saada kumulatiivisen annoksen, joka on enintään 320 mg deksametasonia tai vastaavaa hätähoitona.) Aiempi hoito kytevän myelooman vuoksi saattaa olla hyväksyttävää. Tässä tapauksessa koordinoivaa tutkijaa tai hänen sijaistaan ​​on kuultava ennen sisällyttämistä.

8. Potilaat, joilla on jokin seuraavista laboratorioarvojen poikkeavuuksista:

   I. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1 000/μL. II. Verihiutalemäärä < 50 000 mm3 ilman verensiirtoa. III. Seerumin kreatiniinipuhdistuma (CrCl) < 30 ml/min. IV. Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,5 × normaalin yläraja (ULN) (ellei se johdu myeloomasolujen maksainfiltraatiosta), seerumin kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN tai > 3,0 mg/dl koehenkilöillä, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.

   V. Kansainvälinen suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) > 1,5 × ULN tai anamneesissa asteen ≥ 2 verenvuoto 30 päivän sisällä, tai henkilö tarvitsee jatkuvaa hoitoa antikoagulanttien (esim. varfariini, pienimolekyylipainoinen hepariini tai tekijä Xa:n estäjät).

9. Ekokardiogrammi (ECHO), jossa vasemman kammion ejektiofraktio < 45 %.
10. Riittämätön keuhkojen toiminta, joka määritellään happisaturaatioksi (Sa02) < 92 % huoneilmasta

11. Tiedetään olevan HIV+ tai hepatiitti A, B tai C aktiivinen infektio.

    Hallitsematon tai aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio: Potilaat, joilla on positiivinen HBsAg ja/tai HBV DNA

    Huomioitavaa:

    Potilas voi olla kelvollinen, jos anti-HBc-immunoglobuliini G (IgG) on positiivinen (positiivisen anti-HB:n kanssa tai ilman), mutta HBsAg ja HBV DNA ovat negatiivisia.

    Jos aiempaan infektioon liittyvä anti-HBV-hoito aloitettiin ennen IMP-hoidon aloittamista, anti-HBV-hoitoa ja seurantaa tulee jatkaa koko tutkimushoitojakson ajan.

    Potilaat, joilla on negatiivinen HBsAg ja positiivinen HBV-DNA, joita havaitaan seulontajakson aikana, asiantuntija arvioi viruksenvastaisen hoidon aloittamisen: tutkimushoitoa voidaan ehdottaa, jos HBV DNA muuttuu negatiiviseksi ja kaikki muut tutkimuskriteerit täyttyvät.

    Aktiivinen HCV-infektio: positiivinen HCV-RNA ja negatiivinen anti-HCV

    Huomioitavaa:

    Potilaat, jotka saavat HCV:n antiviraalista hoitoa, joka aloitettiin ennen IMP-hoidon aloittamista, ja positiiviset HCV-vasta-aineet ovat kelvollisia. HCV:n antiviraalista hoitoa tulee jatkaa koko hoitojakson ajan serokonversioon asti.

    Potilaat, joilla on positiivinen anti-HCV ja joiden HCV-RNA ei ole havaittavissa ilman HCV:n antiviraalista hoitoa, ovat kelvollisia.

12. Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi MM, ellei koehenkilö ole ollut taudista vapaa ≥ 5 vuotta.
13. Potilaat, joilla on vaikea polyneuropatia, johon liittyy kipua
14. Yliherkkyys tai allergia jollekin tutkimuslääkkeelle.
15. Vasta-aiheet mitä tahansa tutkimuslääkkeitä vastaan, jotka on kuvattu tutkijan esitteessä tai vastaavassa.
16. Vangit tai tutkittavat, jotka ovat laillisesti laitoshoidossa, tai henkilöt, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan suunniteltuja käyntejä, lääkkeiden antosuunnitelmaa, laboratoriotestejä, muita tutkimusmenetelmiä ja opiskelurajoituksia.
17. Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen tämän tutkimuksen aikana tai 4 viikon sisällä ennen tähän tutkimukseen osallistumista. Poikkeuksia voi olla (koordinoivan) tutkijan harkinnan mukaan.
18. Aktiivinen systeeminen infektio ja vakavat infektiot, jotka vaativat parenteraalista antibioottien hoitoa.
19. Kaikki kliinisesti merkittävät, hallitsemattomat sairaudet, jotka tutkijan mielestä altistaisivat potilaan liialliselle riskille tai voivat häiritä tutkimustulosten noudattamista tai tulkintaa.

20. Yliherkkyys tai intoleranssi steroideille, mannitolille, esigelatinoidulle tärkkelykselle, natriumstearyylifumaraatille, histidiinille (emäksenä ja hydrokloridisuolana), arginiinihydrokloridille, poloksameeri 188:lle, sakkaroosille tai jollekin muulle tutkimustoimenpiteen aineosalle, jota ei voida esilääkittää steroideilla ja H2-salpaajia tai estäisi jatkohoidon näillä aineilla.

    -