Udtryksforbundet og R-ISS-tilpasset stratificering til førstelinjebehandling hos patienter med myelomatose (ELIAS)

Inklusionskriterier:

1. nydiagnosticeret, ubehandlet, symptomatisk, dokumenteret myelom (i henhold til de reviderede hypercalcæmi, nyreinsufficiens, anæmi og knoglelæsioner (CRAB) kriterier 2014, se bilag 1) med klonale knoglemarv (BM) plasmaceller ≥10 % eller biopsi-påvist knoglevæv eller ekstramedullært plasmacytom og en eller flere af følgende myelomdefinerende hændelser: I. Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) højere end den øvre grænse for normal eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) II. Nyreinsufficiens: serumkreatinin > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Anæmi: hæmoglobinværdi på >20 g/l under den nedre normalgrænse eller en hæmoglobinværdi lavere end 10g/dl.

   IV. Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller PET-CT (positronemissionstomografi) V. Klonal BM plasmacelleprocent ≥60% VI. Involveret: uinvolveret serumfri let kæde-forhold ≥100 VII. >1 fokal læsion ved MR-undersøgelse

2. Tilstedeværelse af målbar sygdom:

   I. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL eller urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer. II. Involveret FLC-niveau (fri let kæde) ≥ 10 mg/dl, forudsat at sFLC-forholdet (fri let kæde) er unormalt.

3. R-ISS trin I33 (se bilag 2)
4. Standard genekspressionsmønster af isolerede plasmaceller baseret på SKY92 GEP-assay
5. Skal være ≥ 18 og ≤ 70 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
6. Skal være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav efter investigators mening.
7. WHO (se bilag 3) præstationsstatus 0-2 (WHO=2 er kun tilladt, hvis det er forårsaget af MM og ikke af co-morbide tilstande).
8. Evne til at forstå og villighed til at underskrive skriftligt informeret samtykke. Underskrevet informeret samtykke skal indhentes før enhver undersøgelsesspecifik procedure.
9. Velegnet til højdosis melphalan og stamcelle-retransfusion.

10. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig vaskulær adgang til leukaferese

    .

11. Mand eller kvinde

Mandlige deltagere:

En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i interventionsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis isatuximab-behandling og afstå fra at donere sæd i denne periode.

Kvindelige deltagere:

En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

i) Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (FCBP), ELLER ii) En FCBP, der skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 milliliter enheder (mIU)/ml inden for 28 dage før og igen inden for 24 timer før start af undersøgelsesmedicinering og før hver cyklus af undersøgelsesbehandling samt dag 21 med induktion og eksperimentel armkonsolidering samt hver 28. dag under alle andre cyklusser. Hvis kraftig menstruation viser sig, eller en menstruation er forsinket, skal der udføres yderligere tests. Deltagerne skal enten forpligte sig til at fortsætte med at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller anvende en yderst effektiv præventionsmetode under interventionsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis isatuximab-behandling. Bemærk: Varigheden af ​​prævention bør også tage hensyn til eventuel rygradsbehandling

Alle kvinder:

Skal forstå de skader og farer lenalidomid kan forårsage for et ufødt foster og de nødvendige forholdsregler forbundet med brugen af ​​lenalidomid.

Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP'er) skal forstå behovet for effektiv prævention uden afbrydelser. Dette bør være 28 dage før start af lenalidomid, isatuximab, under hele undersøgelsens varighed og mindst 5 måneder efter den sidste dosis lenalidomid eller isatuximab.

Alle kvindelige og mandlige patienter med fertile partnere skal overholde følgende anbefalinger:

I. Hvis de kvindelige patienter er permanent sterile eller postmenopausale, anses de for ikke at have nogen frugtbarhed. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi. Den postmenopausale tilstand er defineret som fravær af menstruation inden for 12 måneder uden alternative medicinske årsager.

II. Kvindelige patienter med fertilitet (og mandlige patienter med fertile partnere) skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (perleindeks

III. Ifølge "Anbefalinger relateret til prævention og graviditetstests i kliniske forsøg" (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15), omfatter præventionsmetoder, der anses for at være meget effektive:

• Kombineret (herunder østrogen og progesteron) hormonel prævention relateret til undertrykkelse af ægløsning*:

  • mundtlig
  • I skeden
  • Transdermal *På grund af den øgede risiko for venøs tromboemboli hos forsøgspersoner med myelomatose, der tager lenalidomid og dexamethason, frarådes brugen af ​​kombinerede p-piller, og metoden bør ændres

• Progesteron-kun hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning*:

  • mundtlig
  • Injicerbar
  • Implanterbar
• Intrauterin enhed (IUD)
• Intrauterin Hormon-Releasing System (IUS)
• Vasektomiseret partner (med bekræftet kirurgisk succes)
• Seksuel afholdenhed (når det er i overensstemmelse med forsøgspersonens sædvanlige livsstil) IV. Investigational medicinsk produkt (IMP) kan interagere med hormonelle præventionsmidler og kan reducere effektiviteten af ​​præventionsmetoder V. Kvinder, der bruger hormonelle præventionsmidler, bør tilføje en barrieremetode som en anden form for prævention, fordi det i øjeblikket er ukendt, om lenalidomid, isatuximab, bortezomib eller dexamethason kan reducere effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler.

VI. Amning lenalidomid og dets metabolitter udskilles i modermælk. Det vides ikke, om isatuximab udskilles i mælk. En risiko for de nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Amning bør seponeres under behandling med lenalidomid og isatuximab VII. Skal overholde regelmæssige graviditetstests (mindst hver 21. dag under induktion og konsolidering (eksperimentel arm) og 28 dage under vedligeholdelses- og andre behandlingscyklusser, i tilfælde af uregelmæssig menstruation mindst hver anden uge, hvis kraftig menstruation viser sig eller menstruation er forsinket, yderligere test skal udføres).

VIII. Underret efterforskeren, hvis præventionsmetoden ændres. IX. Underret straks efterforskeren i tilfælde af graviditet

Mandlige forsøgspersoner skal være enige:

I. at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en FCBP, mens du tager lenalidomid eller isatuximab, under enhver dosisafbrydelse og i 5 måneder efter den sidste dosis lenalidomid eller isatuximab, II. Doner ikke sæd eller sæd, mens du får lenalidomid, under dosisafbrydelser og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis lenalidomid og/eller isatuximab.

III. Modtag rådgivning om forholdsregler vedrørende graviditet og de potentielle risici ved føtal eksponering for lenalidomid mindst hver 28. dag l) Alle forsøgspersoner skal: I. acceptere at afstå fra at donere blod, mens de tager lenalidomid, under dosisafbrydelser og i mindst 5 måneder efter sidste dosis lenalidomid og/eller Isatuximab.

II. Aftal aldrig at give lenalidomid til en anden person. III. Accepter at returnere alle ubrugte lenalidomidkapsler til investigator (med undtagelse af ordinerede lenalidomidkapsler) IV. Vær opmærksom på, at der ikke må udleveres mere end en 28-dages lenalidomidforsyning med hver lenalidomidcyklus under induktions- og konsolideringsterapi og ordineres under vedligeholdelsesbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Direct Coombs tester positiv hæmolytisk anæmi.
2. Inddragelse af centralnervesystemet (CNS).
3. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, krampeanfald, parese, afasi, slagtilfælde, subaraknoidal blødning eller anden CNS-blødning, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
4. Person med aktiv eller tidligere plasmacelleleukæmi, Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom eller klinisk signifikant amyloidose.
5. Patienter med ikke-sekretorisk MM.
6. Systemisk AL-amyloidose (med undtagelse af AL-amyloidose af BM).
7. Tidligere kemoterapi eller strålebehandling inden for de sidste 5 år undtagen lokal strålebehandling i tilfælde af lokal myelomprogression eller godartede sygdomme, såsom ikke-maligne skjoldbruskkirtelsygdomme. (Bemærk: patienter kan have modtaget en kumulativ dosis på op til 320 mg dexamethason eller tilsvarende som akutbehandling.) Tidligere behandling på grund af ulmende myelom kan være acceptabel. I dette tilfælde skal den koordinerende efterforsker eller dennes stedfortræder konsulteres inden optagelsen.

8. Patienter med nogen af ​​følgende laboratorieabnormiteter:

   I. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1.000/μL. II. Blodpladetal < 50.000 mm3 i fravær af transfusionsstøtte. III. Serumkreatininclearance (CrCl) < 30 ml/min. IV. Serumaspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 × øvre normalgrænse (ULN) (medmindre det skyldes leverinfiltration af myelomceller), total serumbilirubin > 1,5 × ULN eller > 3,0 mg/dL for forsøgspersoner med dokumenteret Gilberts syndrom.

   V. International ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) > 1,5 × ULN, eller historie med grad ≥ 2 blødning inden for 30 dage, eller forsøgspersonen kræver løbende behandling med kronisk, terapeutisk dosering af antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylær heparin eller faktor Xa-hæmmere).

9. Ekkokardiogram (ECHO) med venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 45 %.
10. En utilstrækkelig lungefunktion defineret som iltmætning (Sa02) < 92 % på rumluft

11. Kendt for at være HIV+ eller have hepatitis A, B eller C aktiv infektion.

    Ukontrolleret eller aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion: Patienter med positivt HBsAg og/eller HBV DNA

    Bemærk:

    Patienten kan være berettiget, hvis anti-HBc-immunoglobulin G (IgG) er positivt (med eller uden positive anti-HB'er), men HBsAg og HBV-DNA er negative.

    Hvis anti-HBV-behandling i forbindelse med tidligere infektion blev startet før påbegyndelse af IMP, bør anti-HBV-behandlingen og monitoreringen fortsætte i hele undersøgelsesbehandlingsperioden.

    Patienter med negativt HBsAg og positivt HBV-DNA observeret under screeningsperioden vil blive evalueret af en specialist med henblik på start af antiviral behandling: undersøgelsesbehandling kan foreslås, hvis HBV-DNA bliver negativ, og alle de andre undersøgelseskriterier stadig er opfyldt.

    Aktiv HCV-infektion: positiv HCV-RNA og negativ anti-HCV

    Bemærk:

    Patienter med antiviral behandling for HCV startet før påbegyndelse af IMP og positive HCV-antistoffer er kvalificerede. Den antivirale behandling for HCV bør fortsætte i hele behandlingsperioden indtil serokonversion.

    Patienter med positivt anti-HCV og upåviselig HCV RNA uden antiviral behandling for HCV er kvalificerede.

12. Personer med tidligere maligniteter, andre end MM, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i ≥ 5 år.
13. Personer med svær polyneuropati med ledsagende smerter
14. Overfølsomhed eller allergi mod nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne.
15. Kontraindikationer mod nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne som beskrevet i Investigator-brochuren eller tilsvarende.
16. Fanger eller forsøgspersoner, der er lovligt institutionaliserede, eller personer, der er uvillige eller ude af stand til at overholde planlagte besøg, plan for lægemiddeladministration, laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner.
17. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg under dette forsøg eller inden for 4 uger før indtræden i dette forsøg. Der kan være undtagelser efter den (koordinerende) efterforskers skøn.
18. Aktiv systemisk infektion og alvorlige infektioner, der kræver behandling med parenteral administration af antibiotika.
19. Enhver klinisk signifikant, ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators mening ville udsætte patienten for overdreven risiko eller kan forstyrre overholdelse eller fortolkning af undersøgelsesresultaterne.

20. Overfølsomhed eller anamnese med intolerance over for steroider, mannitol, prægelatiniseret stivelse, natriumstearylfumarat, histidin (som base og hydrochloridsalt), argininhydrochlorid, poloxamer 188, saccharose eller nogen af ​​de andre komponenter i undersøgelsesintervention, der ikke er modtagelige for præmedicinering med steroider og H2-blokkere eller ville forbyde yderligere behandling med disse midler.

    -