Uttrykkskoblet og R-ISS-tilpasset stratifisering for førstelinjebehandling hos pasienter med myelomatose (ELIAS)

Inklusjonskriterier:

1. nydiagnostisert, ubehandlet, symptomatisk, dokumentert myelom (i henhold til reviderte hyperkalsemi, nyredysfunksjon, anemi og benlesjoner (CRAB) kriteriene 2014, se vedlegg 1) med klonal benmarg (BM) plasmaceller ≥10 % eller biopsi-påvist ben eller ekstramedullært plasmacytom og en eller flere av følgende myelomdefinerende hendelser: I. Hyperkalsemi: serumkalsium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) høyere enn den øvre normalgrensen eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) II. Nyreinsuffisiens: serumkreatinin > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Anemi: hemoglobinverdi >20 g/l under nedre normalgrense eller hemoglobinverdi lavere enn 10g/dl.

   IV. Benlesjoner: en eller flere osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, CT eller PET-CT (positronemisjonstomografi) V. Klonal BM plasmacelleprosent ≥60 % VI. Involvert: uinvolvert serumfritt lettkjedeforhold ≥100 VII. >1 fokal lesjon ved MR-undersøkelse

2. Tilstedeværelse av målbar sykdom:

   I. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL eller urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer. II. Involvert FLC (fri lett kjede) nivå ≥ 10 mg/dl, forutsatt at sFLC (fri lett kjede)-forhold er unormalt.

3. R-ISS trinn I33 (se vedlegg 2)
4. Standard genekspresjonsmønster for isolert plasmacelle basert på SKY92 GEP-analyse
5. Må være ≥ 18 og ≤ 70 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.
6. Må være i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav etter utrederens mening.
7. WHO (se vedlegg 3) ytelsesstatus 0-2 (WHO=2 er kun tillatt hvis forårsaket av MM og ikke av komorbide tilstander).
8. Evne til å forstå og vilje til å signere skriftlig informert samtykke. Signert informert samtykke må innhentes før enhver studiespesifikk prosedyre.
9. Egnet for høydose melfalan og stamcelle-retransfusjon.

10. Pasienter må ha tilstrekkelig vaskulær tilgang for leukaferese

    .

11. Mann eller kvinne

Mannlige deltakere:

En mannlig deltaker må samtykke i å bruke prevensjon i intervensjonsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose av isatuximab-behandling og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Kvinnelige deltakere:

En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

i) Ikke en kvinne i fertil alder (FCBP), ELLER ii) En FCBP som må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest med en sensitivitet på minst 25 milliliter enheter (mIU)/ml innen 28 dager før og igjen innen 24 timer før start av studiemedisinering og før hver syklus av studiebehandling samt dag 21 med induksjon og eksperimentell armkonsolidering samt hver 28. dag under alle andre sykluser. Hvis kraftig menstruasjon vises eller en menstruasjon er forsinket, må ytterligere tester utføres. Deltakerne må enten forplikte seg til å fortsette å avholde seg fra heteroseksuelle samleie eller bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under intervensjonsperioden og i minst 5 måneder etter siste dose med isatuximab-behandling. Merk: Varigheten av prevensjon bør også ta hensyn til eventuell ryggradsbehandling

Alle kvinner:

Må forstå skadene og farene lenalidomid kan forårsake for et ufødt foster og nødvendige forholdsregler knyttet til bruk av lenalidomid.

Kvinner i fertil alder (FCBP) må forstå behovet for effektiv prevensjon, uten avbrudd. Dette bør være 28 dager før oppstart med lenalidomid, isatuximab, gjennom hele studiens varighet og minst 5 måneder etter siste dose lenalidomid eller isatuximab.

Alle kvinnelige og mannlige pasienter med fertile partnere må følge følgende anbefalinger:

I. Hvis de kvinnelige pasientene er permanent sterile eller postmenopausale, anses de for å ikke ha noen fruktbar evne. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi. Postmenopausal tilstand er definert som fravær av menstruasjon innen 12 måneder uten alternative medisinske årsaker.

II. Kvinnelige pasienter med fertilitet (og mannlige pasienter med fertile partnere) må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode (perleindeks

III. I henhold til "Anbefalinger knyttet til prevensjon og graviditetstester i kliniske studier" (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15), inkluderer prevensjonsmetoder som anses å være svært effektive:

• Kombinert (inkludert østrogen og progesteron) hormonell prevensjon relatert til eggløsningsundertrykkelse*:

  • muntlig
  • I skjeden
  • Transdermal *På grunn av økt risiko for venøs tromboemboli hos personer med multippelt myelom som tar lenalidomid og deksametason, anbefales ikke bruk av kombinerte p-piller, og metoden bør endres

• Progesteron-bare hormonprevensjon assosiert med hemming av eggløsning*:

  • muntlig
  • Injiserbar
  • Implanterbar
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
• Vasektomisert partner (med bekreftet kirurgisk suksess)
• Seksuell avholdenhet (når den er i samsvar med forsøkspersonens vanlige livsstil) IV. Undersøkende medisinsk produkt (IMP) kan interagere med hormonelle prevensjonsmidler og kan redusere effektiviteten av prevensjonsmetoder V. Kvinner som bruker hormonelle prevensjonsmidler bør legge til en barrieremetode som en annen form for prevensjon, fordi det foreløpig er ukjent om lenalidomid, isatuximab, bortezomib eller deksametason kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler.

VI. Ammende lenalidomid og dets metabolitter skilles ut i morsmelk. Det er ukjent om isatuximab utskilles i melk. En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Amming bør avbrytes under behandling med lenalidomid og isatuximab VII. Må følge regelmessige graviditetstester (minst hver 21. dag under induksjon og konsolidering (eksperimentell arm) og 28 dager under vedlikehold og andre terapisykluser, ved uregelmessig menstruasjon minst annenhver uke, hvis kraftig menstruasjon vises eller menstruasjonen er forsinket, ytterligere tester må utføres).

VIII. Informer utrederen hvis prevensjonsmetoden endres. IX. Informer utrederen umiddelbart ved graviditet

Mannlige forsøkspersoner må være enige:

I. å bruke kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en FCBP mens du tar lenalidomid eller isatuximab, under alle doseavbrudd og i 5 måneder etter siste dose lenalidomid eller isatuximab, II. Ikke doner sæd eller sæd mens du får lenalidomid, under doseavbrudd og i minst 5 måneder etter siste dose lenalidomid og/eller isatuximab.

III. Få veiledning om forholdsregler ved graviditet og potensiell risiko for fostereksponering for lenalidomid minst hver 28. dag l) Alle forsøkspersoner må: I. samtykke i å avstå fra å donere blod mens de tar lenalidomid, under doseavbrudd og i minst 5 måneder etter at siste dose lenalidomid og/eller Isatuximab.

II. Bli enige om å aldri gi lenalidomid til en annen person. III. Godta å returnere alle ubrukte lenalidomidkapsler til utrederen (med unntak av foreskrevne lenalidomidkapsler) IV. Vær oppmerksom på at ikke mer enn en 28-dagers lenalidomidtilførsel kan dispenseres med hver syklus med lenalidomid under induksjons- og konsolideringsterapi og foreskrives under vedlikeholdsbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Direct Coombs tester positiv hemolytisk anemi.
2. Involvering av sentralnervesystemet (CNS).
3. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, anfall, parese, afasi, hjerneslag, subaraknoidalblødning eller andre CNS-blødninger, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
4. Person med aktiv eller tidligere plasmacelleleukemi, Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom eller klinisk signifikant amyloidose.
5. Pasienter som har ikke-sekretorisk MM.
6. Systemisk AL-amyloidose (med unntak av AL-amyloidose av BM).
7. Tidligere kjemoterapi eller strålebehandling i løpet av de siste 5 årene unntatt lokal strålebehandling ved lokal myelomprogresjon eller godartede sykdommer, som ikke-maligne skjoldbruskkjertelsykdommer. (Merk: pasienter kan ha fått en kumulativ dose på opptil 320 mg deksametason eller tilsvarende som akuttbehandling.) Tidligere behandling på grunn av ulmende myelom kan være akseptabel. I dette tilfellet må den koordinerende etterforskeren eller hans stedfortreder konsulteres før inkludering.

8. Pasienter med noen av følgende laboratorieavvik:

   I. Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1000/μL. II. Blodplateantall < 50 000 mm3 i fravær av transfusjonsstøtte. III. Serumkreatininclearance (CrCl) < 30 ml/min. IV. Serumaspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 × øvre normalgrense (ULN) (med mindre det skyldes leverinfiltrasjon av myelomceller), total serumbilirubin > 1,5 × ULN eller > 3,0 mg/dL for personer med dokumentert Gilberts syndrom.

   V. International ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) > 1,5 × ULN, eller historie med grad ≥ 2 blødning innen 30 dager, eller pasienten krever pågående behandling med kronisk, terapeutisk dosering av antikoagulantia (f.eks. warfarin, lavmolekylært heparin eller faktor Xa-hemmere).

9. Ekkokardiogram (ECHO) med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 45 %.
10. En utilstrekkelig lungefunksjon definert som oksygenmetning (Sa02) < 92 % på romluft

11. Kjent for å være HIV+ eller ha hepatitt A, B eller C aktiv infeksjon.

    Ukontrollert eller aktiv hepatitt B-virus (HBV) infeksjon: Pasienter med positivt HBsAg og/eller HBV DNA

    Av notatet:

    Pasienten kan være kvalifisert hvis anti-HBc immunoglobulin G (IgG) er positivt (med eller uten positive anti-HBs), men HBsAg og HBV DNA er negative.

    Hvis anti-HBV-behandling i forhold til tidligere infeksjon ble startet før oppstart av IMP, bør anti-HBV-behandlingen og overvåkingen fortsette gjennom hele studiebehandlingsperioden.

    Pasienter med negativt HBsAg og positivt HBV-DNA observert under screeningsperioden vil bli evaluert av en spesialist for oppstart av antiviral behandling: studiebehandling kan foreslås dersom HBV-DNA blir negativt og alle de andre studiekriteriene fortsatt er oppfylt.

    Aktiv HCV-infeksjon: positiv HCV RNA og negativ anti-HCV

    Av notatet:

    Pasienter med antiviral behandling for HCV startet før oppstart av IMP og positive HCV-antistoffer er kvalifisert. Den antivirale behandlingen for HCV bør fortsette gjennom hele behandlingsperioden frem til serokonversjon.

    Pasienter med positiv anti-HCV og upåviselig HCV RNA uten antiviral behandling for HCV er kvalifisert.

12. Personer som tidligere har hatt maligniteter, andre enn MM, med mindre personen har vært fri for sykdommen i ≥ 5 år.
13. Personer med alvorlig polynevropati med tilhørende smerte
14. Overfølsomhet eller allergi mot noen av studiemedikamentene.
15. Kontraindikasjoner mot noen av studiemedikamentene som beskrevet i Investigator-brosjyren eller tilsvarende.
16. Fanger eller forsøkspersoner som er lovlig institusjonalisert, eller de som ikke vil eller er i stand til å overholde planlagte besøk, plan for legemiddeladministrasjon, laboratorietester, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner.
17. Deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie under denne studien eller innen 4 uker før inntreden i denne studien. Det kan være unntak etter den (koordinerende) etterforskerens skjønn.
18. Aktiv systemisk infeksjon og alvorlige infeksjoner som krever behandling med parenteral administrering av antibiotika.
19. Alle klinisk signifikante, ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens mening vil utsette pasienten for overdreven risiko eller kan forstyrre etterlevelse eller tolkning av studieresultatene.

20. Overfølsomhet eller historie med intoleranse overfor steroider, mannitol, pregelatinisert stivelse, natriumstearylfumarat, histidin (som base og hydrokloridsalt), argininhydroklorid, poloxamer 188, sukrose eller noen av de andre komponentene i studieintervensjonen som ikke er mottakelige for premedisinering med steroider og H2-blokkere eller vil forby videre behandling med disse midlene.

    -