Uttryckslänkad och R-ISS-anpassad stratifiering för första linjens terapi hos patienter med multipelt myelom (ELIAS)

Inklusionskriterier:

1. nydiagnostiserat, obehandlat, symtomatiskt, dokumenterat myelom (enligt de reviderade kriterierna för hyperkalcemi, njurdysfunktion, anemi och benskador (CRAB) 2014, se bilaga 1) med klonala benmärg (BM) plasmaceller ≥10 % eller biopsibeprövad benmärg eller extramedullärt plasmacytom och någon eller flera av följande myelomdefinierande händelser: I. Hyperkalcemi: serumkalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) högre än den övre normalgränsen eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) II. Njurinsufficiens: serumkreatinin > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Anemi: hemoglobinvärde >20 g/l under den nedre normalgränsen eller ett hemoglobinvärde lägre än 10g/dl.

   IV. Benlesioner: en eller flera osteolytiska lesioner på skelettröntgen, CT eller PET-CT (positronemissionstomografi) V. Klonal BM plasmacellprocent ≥60% VI. Inblandat: oinvolverat serumfritt lättkedjeförhållande ≥100 VII. >1 fokal lesion vid MR-undersökning

2. Förekomst av mätbar sjukdom:

   I. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL eller urin M-protein ≥ 200 mg/24 timmar. II. Involverad FLC (fri lätt kedja) nivå ≥ 10 mg/dl, förutsatt att förhållandet sFLC (fri lätt kedja) är onormalt.

3. R-ISS steg I33 (se bilaga 2)
4. Standardgenexpressionsmönster för isolerad plasmacell baserat på SKY92 GEP-analys
5. Måste vara ≥ 18 och ≤ 70 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
6. Måste kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav enligt utredarens uppfattning.
7. WHO (se bilaga 3) prestationsstatus 0-2 (WHO=2 är tillåtet endast om det orsakas av MM och inte av komorbida tillstånd).
8. Förmåga att förstå och vilja att underteckna skriftligt informerat samtycke. Undertecknat informerat samtycke måste erhållas före varje studiespecifik procedur.
9. Lämplig för högdos melfalan och stamcellsretransfusion.

10. Försökspersonerna måste ha adekvat vaskulär tillgång för leukaferes

    .

11. Man eller kvinna

Manliga deltagare:

En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under interventionsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av isatuximabbehandling och avstå från att donera spermier under denna period.

Kvinnliga deltagare:

En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

i) Inte en kvinna i fertil ålder (FCBP), ELLER ii) En FCBP som måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 25 milliliter enheter (mIU)/ml inom 28 dagar före och igen inom 24 timmar före start av studiemedicinering och före varje cykel av studiebehandling samt dag 21 av induktion och experimentell armkonsolidering samt var 28:e dag under alla andra cykler. Om kraftig menstruation uppträder eller en menstruation är försenad, måste ytterligare tester utföras. Deltagarna måste antingen förbinda sig att fortsätta avhålla sig från heterosexuella samlag eller använda en mycket effektiv metod för preventivmedel under interventionsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av isatuximab-behandling. Observera: preventivmedelstiden bör även ta hänsyn till eventuell ryggradsbehandling

Alla honor:

Måste förstå de skador och faror lenalidomid kan orsaka för ett ofött foster och de nödvändiga försiktighetsåtgärderna i samband med användningen av lenalidomid.

Kvinnor i fertil ålder (FCBPs) måste förstå behovet av effektiva preventivmedel, utan avbrott. Detta bör ske 28 dagar före start av lenalidomid, isatuximab, under hela studiens varaktighet och minst 5 månader efter den sista dosen av lenalidomid eller isatuximab.

Alla kvinnliga och manliga patienter med fertil partner måste följa följande rekommendationer:

I. Om de kvinnliga patienterna är permanent sterila eller postmenopausala anses de inte ha någon fertil potential. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi. Det postmenopausala tillståndet definieras som frånvaron av menstruation inom 12 månader utan alternativa medicinska skäl.

II. Kvinnliga patienter med fertilitet (och manliga patienter med fertila partners) måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod (pearl index

III. Enligt "Rekommendationer relaterade till preventivmedel och graviditetstester i kliniska prövningar" (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15), inkluderar preventivmetoder som anses vara mycket effektiva:

• Kombinerad (inklusive östrogen och progesteron) hormonell preventivmedel relaterad till ägglossningsdämpning*:

  • oral
  • I slidan
  • Transdermalt *På grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar lenalidomid och dexametason, rekommenderas inte användning av kombinerade p-piller och metoden bör ändras

• Progesteron-hormonpreventivmedel förknippat med hämning av ägglossning*:

  • oral
  • Injicerbar
  • Implanterbar
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
• Vasektomerad partner (med bekräftad kirurgisk framgång)
• Sexuell avhållsamhet (när den överensstämmer med patientens vanliga livsstil) IV. Undersökningsmedicinsk produkt (IMP) kan interagera med hormonella preventivmedel och kan minska effektiviteten av preventivmetoder V. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel bör lägga till en barriärmetod som en andra form av preventivmedel, eftersom det för närvarande är okänt om lenalidomid, isatuximab, bortezomib eller dexametason kan minska effekten av hormonella preventivmedel.

VI. Amningslenalidomid och dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. Det är okänt om isatuximab utsöndras i mjölk. En risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med lenalidomid och isatuximab VII. Måste följa regelbundna graviditetstester (minst var 21:e dag under induktion och konsolidering (experimentell arm) och 28 dagar under underhålls- och andra behandlingscykler, vid oregelbunden menstruation minst varannan vecka, om kraftig menstruation uppträder eller menstruationen är försenad, ytterligare tester måste utföras).

VIII. Meddela utredaren om preventivmetoden ändras. IX. Meddela utredaren omedelbart vid graviditet

Manliga försökspersoner måste komma överens om:

I. att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en FCBP medan du tar lenalidomid eller isatuximab, under eventuella dosavbrott och i 5 månader efter den sista dosen av lenalidomid eller isatuximab, II. Donera inte sperma eller sperma medan du får lenalidomid, under dosavbrott och under minst 5 månader efter den sista dosen av lenalidomid och/eller isatuximab.

III. Få rådgivning om graviditetsförebyggande åtgärder och de potentiella riskerna med fosterexponering för lenalidomid minst var 28:e dag l) Alla försökspersoner måste: I. samtycka till att avstå från att donera blod medan de tar lenalidomid, under dosavbrott och i minst 5 månader efter sista dosen av lenalidomid och/eller Isatuximab.

II. Kom överens om att aldrig ge lenalidomid till en annan person. III. Gå med på att returnera alla oanvända lenalidomidkapslar till prövaren (med undantag för ordinerade lenalidomidkapslar) IV. Var medveten om att inte mer än en 28-dagars lenalidomidförsörjning får avstå från varje cykel av lenalidomid under induktions- och konsolideringsterapi och ordineras under underhållsbehandling.

Exklusions kriterier:

1. Direct Coombs testar positiv hemolytisk anemi.
2. Involvering av det centrala nervsystemet (CNS).
3. Historik eller förekomst av kliniskt relevant CNS-patologi såsom epilepsi, kramper, pares, afasi, stroke, subaraknoidal blödning eller andra CNS-blödningar, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller psykos.
4. Person med aktiv eller anamnes på plasmacellsleukemi, Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom eller kliniskt signifikant amyloidos.
5. Patienter som har icke-sekretorisk MM.
6. Systemisk AL-amyloidos (med undantag för AL-amyloidos av BM).
7. Tidigare kemoterapi eller strålbehandling under de senaste 5 åren förutom lokal strålbehandling vid lokal myelomprogression eller benigna sjukdomar, såsom icke-maligna sköldkörtelsjukdomar. (Obs: patienter kan ha fått en kumulativ dos på upp till 320 mg dexametason eller motsvarande som akutbehandling.) Tidigare behandling på grund av pyrande myelom kan vara acceptabel. I detta fall måste den samordnande utredaren eller dennes ställföreträdare rådfrågas innan inkluderingen.

8. Patienter med någon av följande laboratorieavvikelser:

   I. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1 000/μL. II. Trombocytantal < 50 000 mm3 i frånvaro av transfusionsstöd. III. Serumkreatininclearance (CrCl) < 30 ml/min. IV. Serumaspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 2,5 × övre normalgräns (ULN) (såvida det inte beror på leverinfiltration av myelomceller), totalt serumbilirubin > 1,5 × ULN eller > 3,0 mg/dL för patienter med dokumenterad Gilberts syndrom.

   V. Internationellt förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) > 1,5 × ULN, eller historia av grad ≥ 2-blödning inom 30 dagar, eller patienten kräver pågående behandling med kronisk, terapeutisk dosering av antikoagulantia (t.ex. warfarin, lågmolekylärt heparin eller faktor Xa-hämmare).

9. Ekokardiogram (ECHO) med vänsterkammars ejektionsfraktion < 45 %.
10. En otillräcklig lungfunktion definierad som syremättnad (Sa02) < 92 % på rumsluft

11. Känd för att vara HIV+ eller ha hepatit A, B eller C aktiv infektion.

    Okontrollerad eller aktiv hepatit B-virusinfektion (HBV): Patienter med positivt HBsAg och/eller HBV-DNA

    Att notera:

    Patienten kan vara berättigad om anti-HBc-immunoglobulin G (IgG) är positivt (med eller utan positiva anti-HBs) men HBsAg och HBV-DNA är negativa.

    Om anti-HBV-terapi i samband med tidigare infektion påbörjades innan IMP påbörjades, bör anti-HBV-behandlingen och övervakningen fortsätta under studiens behandlingsperiod.

    Patienter med negativt HBsAg och positivt HBV-DNA som observerats under screeningsperioden kommer att utvärderas av en specialist för start av antiviral behandling: studiebehandling kan föreslås om HBV-DNA blir negativ och alla andra studiekriterier fortfarande är uppfyllda.

    Aktiv HCV-infektion: positiv HCV-RNA och negativ anti-HCV

    Att notera:

    Patienter med antiviral behandling för HCV som påbörjats innan IMP påbörjades och positiva HCV-antikroppar är berättigade. Den antivirala behandlingen för HCV bör fortsätta under hela behandlingsperioden fram till serokonversion.

    Patienter med positivt anti-HCV och odetekterbart HCV-RNA utan antiviral behandling för HCV är berättigade.

12. Patienter med tidigare maligniteter, andra än MM, såvida inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥ 5 år.
13. Patienter med svår polyneuropati med åtföljande smärta
14. Överkänslighet eller allergi mot något av studieläkemedlen.
15. Kontraindikationer mot något av studieläkemedlen som beskrivs i utredarbroschyren eller motsvarande.
16. Fångar eller försökspersoner som är lagligt institutionaliserade, eller de som inte vill eller kan följa schemalagda besök, drogadministrationsplan, laboratorietester, andra studieprocedurer och studierestriktioner.
17. Deltagande i en annan interventionell klinisk prövning under denna prövning eller inom 4 veckor innan inträde i denna prövning. Det kan finnas undantag efter den (samordnande) utredarens bedömning.
18. Aktiv systemisk infektion och allvarliga infektioner som kräver behandling med parenteral administrering av antibiotika.
19. Alla kliniskt signifikanta, okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle utsätta patienten för överdriven risk eller kan störa efterlevnaden eller tolkningen av studieresultaten.

20. Överkänslighet eller historia av intolerans mot steroider, mannitol, förgelatinerad stärkelse, natriumstearylfumarat, histidin (som bas och hydrokloridsalt), argininhydroklorid, poloxamer 188, sackaros eller någon av de andra komponenterna i studieintervention som inte är mottagliga för premedicinering med steroider och H2-blockerare eller skulle förbjuda ytterligare behandling med dessa medel.

    -