Stratifikace vázaná na expresi a přizpůsobená R-ISS pro terapii první linie u pacientů s mnohočetným myelomem (ELIAS)

Kritéria pro zařazení:

1. nově diagnostikovaný, neléčený, symptomatický, zdokumentovaný myelom (podle revidovaných kritérií hyperkalcémie, renální dysfunkce, anémie a kostních lézí (CRAB) z roku 2014, viz příloha 1) s klonálními plazmatickými buňkami kostní dřeně (BM) ≥ 10 % nebo kostní kost ověřená biopsií nebo extramedulární plazmocytom a jedna nebo více z následujících příhod definujících myelom: I. Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl) II. Renální insuficience: sérový kreatinin > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Anémie: hodnota hemoglobinu >20 g/l pod dolní hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu nižší než 10 g/dl.

   IV. Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenu skeletu, CT nebo PET-CT (pozitronová emisní tomografie) V. Procento klonálních plazmatických buněk BM ≥60 % VI. Zapojený: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce v séru ≥100 VII. >1 fokální léze při MRI vyšetření

2. Přítomnost měřitelného onemocnění:

   I. M-protein v séru ≥ 0,5 g/dl nebo M-protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin. II. Zúčastněná hladina FLC (volný lehký řetězec) ≥ 10 mg/dl za předpokladu, že poměr sFLC (volný lehký řetězec) je abnormální.

3. R-ISS stupeň I33 (viz příloha 2)
4. Standardní vzor genové exprese izolovaných plazmatických buněk založený na testu SKY92 GEP
5. V době podpisu informovaného souhlasu musí být ≥ 18 a ≤ 70 let.
6. Podle názoru zkoušejícího musí být schopen dodržet harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
7. WHO (viz Příloha 3) výkonnostní stav 0-2 (WHO=2 je povoleno pouze v případě, že je způsobeno MM a nikoli přidruženými onemocněními).
8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před jakýmkoli specifickým postupem pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.
9. Vhodné pro vysoké dávky melfalanu a retransfuze kmenových buněk.

10. Subjekty musí mít adekvátní vaskulární přístup pro leukaferézu

    .

11. Muž nebo žena

Mužští účastníci:

Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během období intervence a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce léčby isatuximabem a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

Ženské účastnice:

Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

i) není žena ve fertilním věku (FCBP), NEBO ii) FCBP, která musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mililitrových jednotek (mIU)/ml během 28 dnů před a znovu během 24 hodiny před zahájením studijní medikace a před každým cyklem studijní léčby, stejně jako 21. den indukce a experimentální konsolidace ramene, jakož i každých 28 dní během všech ostatních cyklů. Pokud se objeví silná menstruace nebo se menstruace opozdí, je třeba provést další testy. Účastníci se musí buď zavázat, že budou pokračovat v abstinenci od heterosexuálního styku, nebo budou používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během období intervence a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce léčby isatuximabem Poznámka: trvání antikoncepce by mělo vzít v úvahu také jakoukoli léčbu páteře

Všechny samice:

Musí rozumět škodám a rizikům, které lenalidomid může způsobit nenarozenému plodu, a nezbytným opatřením spojeným s užíváním lenalidomidu.

Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí pochopit potřebu účinné antikoncepce bez přerušení. To by mělo být 28 dní před zahájením léčby lenalidomidem, isatuximabem, po celou dobu trvání studie a alespoň 5 měsíců po poslední dávce lenalidomidu nebo isatuximabu.

Všechny pacientky a pacientky s plodnými partnerkami musí dodržovat následující doporučení:

I. Pokud jsou pacientky trvale sterilní nebo po menopauze, má se za to, že nemají potenciál otěhotnět. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie. Postmenopauzální stav je definován jako absence menstruace do 12 měsíců bez alternativních lékařských důvodů.

II. Ženy s plodností (a muži s plodnými partnerkami) musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce (perlový index

III. Podle „Doporučení souvisejících s antikoncepcí a těhotenskými testy v klinických studiích“ (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15) jsou antikoncepční metody považované za velmi účinné:

• Kombinovaná (včetně estrogenu a progesteronu) hormonální antikoncepce související se supresí ovulace*:

  • ústní
  • Ve vagíně
  • Transdermální *Vzhledem ke zvýšenému riziku žilního tromboembolismu u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid a dexamethason se použití kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulek nedoporučuje a je třeba změnit metodu

• Hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace*:

  • ústní
  • Injekční
  • Implantovatelné
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Partner po vasektomii (s potvrzeným chirurgickým úspěchem)
• Sexuální abstinence (pokud je v souladu s obvyklým životním stylem subjektu) IV. Zkoušený léčivý přípravek (IMP) může interagovat s hormonální antikoncepcí a může snížit účinnost antikoncepčních metod V. Ženy užívající hormonální antikoncepci by měly přidat bariérovou metodu jako druhou formu antikoncepce, protože v současnosti není známo, zda lenalidomid, isatuximab, bortezomib nebo dexametason může snížit účinnost hormonální antikoncepce.

VI. Kojení lenalidomid a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka. Není známo, zda je isatuximab vylučován do mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Během léčby lenalidomidem a isatuximabem VII by mělo být kojení přerušeno. Musí dodržovat pravidelné těhotenské testy (alespoň každých 21 dní při indukci a konsolidaci (experimentální rameno) a 28 dní během udržovacích a jiných terapeutických cyklů, v případě nepravidelné menstruace alespoň každé dva týdny, pokud se objeví silná menstruace nebo se menstruace opozdí, musí být provedeny další testy).

VIII. Pokud dojde ke změně metody antikoncepce, informujte zkoušejícího. IX. V případě těhotenství okamžitě informujte zkoušejícího

Muži musí souhlasit:

I. používat kondom při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo FCBP při užívání lenalidomidu nebo isatuximabu, během jakéhokoli přerušení dávkování a po dobu 5 měsíců po poslední dávce lenalidomidu nebo isatuximabu, II. Nedarujte sperma nebo sperma během užívání lenalidomidu, během přerušení podávání a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce lenalidomidu a/nebo isatuximabu.

III. Minimálně každých 28 dní absolvovat poradenství o těhotenských preventivních opatřeních a potenciálních rizicích expozice plodu lenalidomidu l) Všechny subjekty musí: I. Souhlasit s tím, že se zdrží darování krve během užívání lenalidomidu, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávka lenalidomidu a/nebo isatuximabu.

II. Souhlaste, že nikdy nepodáte lenalidomid jiné osobě. III. Souhlaste s vrácením všech nepoužitých tobolek lenalidomidu zkoušejícímu (s výjimkou předepsaných tobolek lenalidomidu) IV. Uvědomte si, že s každým cyklem lenalidomidu během indukční a konsolidační terapie nesmí být vydáno více než 28denní zásoba lenalidomidu a může být předepsána během udržovací terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Přímý Coombsův test pozitivní na hemolytickou anémii.
2. Postižení centrálního nervového systému (CNS).
3. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, subarachnoidální krvácení nebo jiné krvácení do CNS, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza.
4. Subjekt s aktivní nebo v anamnéze plazmatickou leukémií, Waldenströmovou makroglobulinémií, POEMS syndromem nebo klinicky významnou amyloidózou.
5. Pacienti s nesekrečním MM.
6. Systémová AL amyloidóza (s výjimkou AL amyloidózy BM).
7. Předchozí chemoterapie nebo radioterapie během posledních 5 let s výjimkou lokální radioterapie v případě progrese lokálního myelomu nebo benigních onemocnění, jako jsou nezhoubná onemocnění štítné žlázy. (Poznámka: pacienti mohli dostat kumulativní dávku až 320 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu jako pohotovostní terapii.) Předchozí terapie kvůli doutnajícímu myelomu může být přijatelná. V tomto případě musí být před zařazením konzultován koordinující vyšetřovatel nebo jeho zástupce.

8. Pacienti s některou z následujících laboratorních abnormalit:

   I. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 000/μL. II. Počet krevních destiček < 50 000 mm3 při absenci transfuzní podpory. III. Clearance kreatininu v séru (CrCl) < 30 ml/min. IV. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5 × horní hranice normy (ULN) (pokud není způsobena infiltrací jater myelomovými buňkami), celkový bilirubin v séru > 1,5 × ULN nebo > 3,0 mg/dl u subjektů s dokumentovanou Gilbertův syndrom.

   V. Mezinárodní poměr (INR) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) > 1,5 × ULN nebo anamnéza krvácení ≥ 2. stupně během 30 dnů nebo subjekt vyžaduje pokračující léčbu chronickým terapeutickým dávkováním antikoagulancií (např. warfarin, nízkomolekulární heparin nebo inhibitory faktoru Xa).

9. Echokardiogram (ECHO) s ejekční frakcí levé komory < 45 %.
10. Neadekvátní plicní funkce definovaná jako saturace kyslíkem (Sa02) < 92 % na vzduchu v místnosti

11. Je známo, že je HIV+ nebo má aktivní infekci hepatitidy A, B nebo C.

    Nekontrolovaná nebo aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV): Pacienti s pozitivní HBsAg a/nebo HBV DNA

    Poznámka:

    Pacient může být způsobilý, pokud je anti-HBc imunoglobulin G (IgG) pozitivní (s pozitivním anti-HBs nebo bez něj), ale HBsAg a HBV DNA jsou negativní.

    Pokud byla anti-HBV terapie v souvislosti s předchozí infekcí zahájena před zahájením IMP, anti-HBV terapie a sledování by mělo pokračovat po celou dobu trvání studie.

    Pacienti s negativním HBsAg a pozitivním HBV DNA pozorovaným během období screeningu budou hodnoceni specialistou pro zahájení antivirové léčby: studijní léčbu lze navrhnout, pokud bude HBV DNA negativní a všechna ostatní kritéria studie jsou stále splněna.

    Aktivní HCV infekce: pozitivní HCV RNA a negativní anti-HCV

    Poznámka:

    Vhodné jsou pacienti s antivirovou terapií HCV zahájenou před zahájením IMP a pozitivními HCV protilátkami. Antivirová terapie HCV by měla pokračovat po celou dobu léčby až do sérokonverze.

    Pacienti s pozitivním anti-HCV a nedetekovatelnou HCV RNA bez antivirové léčby HCV jsou způsobilí.

12. Subjekty s předchozí anamnézou malignit, jiných než MM, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 5 let.
13. Jedinci s těžkou polyneuropatií s doprovodnou bolestí
14. Hypersenzitivita nebo alergie na kterýkoli ze studovaných léků.
15. Kontraindikace proti kterémukoli ze studovaných léků, jak je uvedeno v brožuře pro zkoušejícího nebo ekvivalentu.
16. Vězni nebo subjekty, které jsou legálně institucionalizovány, nebo ti, kteří nechtějí nebo nejsou schopni dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy, další studijní postupy a omezení studie.
17. Účast v jiné intervenční klinické studii během této studie nebo během 4 týdnů před vstupem do této studie. Podle uvážení (koordinujícího) vyšetřovatele mohou existovat výjimky.
18. Aktivní systémová infekce a těžké infekce vyžadující léčbu parenterálním podáváním antibiotik.
19. Jakýkoli klinicky významný, nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího vystavil pacienta nadměrnému riziku nebo může narušovat dodržování nebo interpretaci výsledků studie.

20. Hypersenzitivita nebo anamnéza nesnášenlivosti na steroidy, mannitol, předbobtnalý škrob, stearylfumarát sodný, histidin (jako báze a hydrochloridová sůl), arginin hydrochlorid, poloxamer 188, sacharózu nebo kteroukoli z dalších složek studijní intervence, které nejsou vhodné pro premedikaci steroidy a H2 blokátory nebo by zakazovaly další léčbu těmito látkami.

    -