Estratificación ligada a la expresión y adaptada a R-ISS para la terapia de primera línea en pacientes con mieloma múltiple (ELIAS)

Criterios de inclusión:

1. Mieloma documentado, sintomático, sin tratamiento y recién diagnosticado (según los criterios revisados ​​de hipercalcemia, disfunción renal, anemia y lesiones óseas (CRAB) de 2014, véase el Apéndice 1) con células plasmáticas clonales de médula ósea (MO) ≥10 % o tejido óseo comprobado por biopsia o plasmocitoma extramedular y uno o más de los siguientes eventos definitorios de mieloma: I. Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) superior al límite superior normal o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) II. Insuficiencia renal: creatinina sérica > 177 μmol/l (> 2 mg/dl) III. Anemia: valor de hemoglobina > 20 g/l por debajo del límite inferior de la normalidad o un valor de hemoglobina inferior a 10 g/dl.

   IV. Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET-TC (tomografía por emisión de positrones) V. Porcentaje de células plasmáticas de la MO clonal ≥60 % VI. Involucrado: relación de cadenas ligeras libres en suero no involucradas ≥100 VII. > 1 lesión focal en el examen de resonancia magnética

2. Presencia de enfermedad medible:

   I. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL o proteína M urinaria ≥ 200 mg/24 horas. II. Nivel de FLC (cadena ligera libre) involucrada ≥ 10 mg/dl, siempre que la proporción de sFLC (cadena ligera libre) sea anormal.

3. R-ISS etapa I33 (ver apéndice 2)
4. Patrón de expresión génica estándar de células plasmáticas aisladas basado en el ensayo SKY92 GEP
5. Debe tener ≥ 18 y ≤ 70 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
6. Debe ser capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo en opinión del investigador.
7. OMS (consulte el Apéndice 3) estado funcional 0-2 (OMS = 2 solo se permite si es causado por MM y no por condiciones comórbidas).
8. Capacidad de comprensión y disposición para firmar el consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
9. Adecuado para altas dosis de melfalán y retransfusión de células madre.

10. Los sujetos deben tener un acceso vascular adecuado para la leucaféresis

    .

11. Masculino o femenino

Participantes masculinos:

Un participante masculino debe aceptar usar anticonceptivos durante el período de intervención y durante al menos 5 meses después de la última dosis de tratamiento con isatuximab y abstenerse de donar esperma durante este período.

Mujeres participantes:

Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

i) No es una Mujer en edad fértil (FCBP), O ii) Una FCBP que debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 unidades de mililitros (mUI)/mL dentro de los 28 días anteriores y nuevamente dentro de los 24 horas antes de comenzar la medicación del estudio y antes de cada ciclo de tratamiento del estudio, así como el día 21 de inducción y consolidación del brazo experimental, así como cada 28 días durante todos los demás ciclos. Si aparece una menstruación abundante o se retrasa una menstruación, se deben realizar pruebas adicionales. Los participantes deben comprometerse a continuar con la abstinencia de las relaciones heterosexuales o aplicar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de intervención y durante al menos 5 meses después de la última dosis de tratamiento con isatuximab Nota: la duración de la anticoncepción también debe tener en cuenta cualquier terapia básica

Todas las hembras:

Debe comprender los daños y peligros que lenalidomida puede causar a un feto y las precauciones necesarias asociadas con el uso de lenalidomida.

Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben comprender la necesidad de una anticoncepción eficaz, sin interrupción. Esto debe ser 28 días antes de comenzar con lenalidomida, isatuximab, durante toda la duración del estudio y al menos 5 meses después de la última dosis de lenalidomida o isatuximab.

Todos los pacientes femeninos y masculinos con parejas fértiles deben cumplir con las siguientes recomendaciones:

I. Si las pacientes del sexo femenino se encuentran permanentemente estériles o posmenopáusicas, se considera que no tienen capacidad de procrear. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral. El estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación dentro de los 12 meses sin razones médicas alternativas.

II. Las pacientes fértiles (y los pacientes masculinos con parejas fértiles) deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz (índice de perlas).

tercero De acuerdo con las "Recomendaciones relacionadas con la anticoncepción y las pruebas de embarazo en los ensayos clínicos" (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15), los métodos anticonceptivos que se consideran muy efectivos incluyen:

• Anticoncepción hormonal combinada (que incluye estrógeno y progesterona) relacionada con la supresión de la ovulación*:

  • oral
  • en la vagina
  • Transdérmico *Debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que toman lenalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso de píldoras anticonceptivas orales combinadas y se debe cambiar el método.

• Anticoncepción hormonal de progesterona sola asociada con la inhibición de la ovulación*:

  • oral
  • inyectable
  • implantable
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU)
• Pareja vasectomizada (con éxito quirúrgico confirmado)
• Abstinencia sexual (cuando sea compatible con el estilo de vida habitual del sujeto) IV. El producto médico en investigación (IMP) puede interactuar con los anticonceptivos hormonales y puede reducir la eficacia de los métodos anticonceptivos V. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben agregar un método de barrera como segunda forma de anticoncepción, porque actualmente se desconoce si lenalidomida, isatuximab, bortezomib o dexametasona puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

VI. La lenalidomida durante la lactancia y sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se desconoce si isatuximab se excreta en la leche. No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/niños. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con lenalidomida e isatuximab VII. Debe cumplir con las pruebas de embarazo periódicas (al menos cada 21 días durante la inducción y consolidación (brazo experimental) y 28 días durante el mantenimiento y otros ciclos de terapia, en caso de menstruación irregular, al menos cada dos semanas, si aparece una menstruación abundante o se retrasa la menstruación, deben realizarse pruebas adicionales).

VIII. Notificar al investigador si se cambia el método anticonceptivo. IX. Notificar al investigador inmediatamente en caso de embarazo

Los sujetos masculinos deben estar de acuerdo:

I. usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o un FCBP mientras toma lenalidomida o isatuximab, durante cualquier interrupción de la dosis y durante 5 meses después de la última dosis de lenalidomida o isatuximab, II. No donar semen o esperma mientras reciba lenalidomida, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 5 meses después de la última dosis de lenalidomida y/o isatuximab.

tercero Recibir asesoramiento sobre las precauciones del embarazo y los riesgos potenciales de la exposición fetal a la lenalidomida como mínimo cada 28 días l) Todos los sujetos deben: I. Aceptar abstenerse de donar sangre mientras toman lenalidomida, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 5 meses después de la última dosis de lenalidomida y/o isatuximab.

II. Acuerde nunca dar lenalidomida a otra persona. tercero Aceptar devolver todas las cápsulas de lenalidomida no utilizadas al investigador (a excepción de las cápsulas de lenalidomida recetadas) IV. Tenga en cuenta que no se puede dispensar más de un suministro de lenalidomida para 28 días con cada ciclo de lenalidomida durante la terapia de inducción y consolidación y prescribirse durante la terapia de mantenimiento.

Criterio de exclusión:

1. Prueba de Coombs directa anemia hemolítica positiva.
2. Compromiso del sistema nervioso central (SNC).
3. Antecedentes o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea u otro sangrado del SNC, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis.
4. Sujeto con leucemia de células plasmáticas activa o con antecedentes, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS o amiloidosis clínicamente significativa.
5. Pacientes con MM no secretor.
6. Amiloidosis AL sistémica (con excepción de la amiloidosis AL de BM).
7. Quimioterapia o radioterapia previa durante los últimos 5 años excepto radioterapia local en caso de progresión del mieloma local o enfermedades benignas, como enfermedades tiroideas no malignas. (Nota: los pacientes pueden haber recibido una dosis acumulada de hasta 320 mg de dexametasona o equivalente como terapia de emergencia). La terapia previa debido a un mieloma latente puede ser aceptable. En este caso, el investigador coordinador o su suplente debe ser consultado antes de la inclusión.

8. Pacientes con cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

   I. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/μl. II. Recuento de plaquetas < 50.000 mm3 en ausencia de soporte transfusional. tercero Aclaramiento de creatinina sérica (CrCl) < 30 ml/min. IV. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 × límite superior normal (ULN) (a menos que se deba a infiltración hepática por células de mieloma), bilirrubina sérica total > 1,5 × ULN o > 3,0 mg/dL para sujetos con Síndrome de Gilbert.

   V. Relación internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 × ULN, o antecedentes de hemorragia de grado ≥ 2 en los últimos 30 días, o el sujeto requiere tratamiento continuo con dosis terapéuticas crónicas de anticoagulantes (p. warfarina, heparina de bajo peso molecular o inhibidores del factor Xa).

9. Ecocardiograma (ECHO) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45%.
10. Una función pulmonar inadecuada definida como saturación de oxígeno (Sa02) < 92 % en aire ambiente

11. Se sabe que es VIH+ o que tiene una infección activa por hepatitis A, B o C.

    Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) no controlada o activa: Pacientes con HBsAg y/o ADN del VHB positivo

    De nota:

    El paciente puede ser elegible si la inmunoglobulina G (IgG) anti-HBc es positiva (con o sin anti-HBs positivo) pero el HBsAg y el ADN del VHB son negativos.

    Si la terapia anti-VHB en relación con una infección anterior se inició antes del inicio de IMP, la terapia anti-VHB y la monitorización deben continuar durante todo el período de tratamiento del estudio.

    Los pacientes con HBsAg negativo y ADN del VHB positivo observados durante el período de selección serán evaluados por un especialista para iniciar un tratamiento antiviral: se podría proponer el tratamiento del estudio si el ADN del VHB se vuelve negativo y aún se cumplen todos los demás criterios del estudio.

    Infección VHC activa: ARN VHC positivo y anti-VHC negativo

    De nota:

    Los pacientes con terapia antiviral para el VHC iniciada antes del inicio de IMP y anticuerpos contra el VHC positivos son elegibles. La terapia antiviral para el VHC debe continuar durante todo el período de tratamiento hasta la seroconversión.

    Los pacientes con anti-VHC positivo y ARN del VHC indetectable sin terapia antiviral para el VHC son elegibles.

12. Sujetos con antecedentes de neoplasias malignas distintas de MM, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 5 años.
13. Sujetos con polineuropatía severa con dolor acompañante
14. Hipersensibilidad o alergia a cualquiera de los fármacos del estudio.
15. Contraindicaciones contra cualquiera de los medicamentos del estudio como se describe en el folleto del investigador o equivalente.
16. Reclusos o sujetos legalmente institucionalizados, o aquellos que no quieran o no puedan cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicamentos, las pruebas de laboratorio, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
17. Participación en otro ensayo clínico de intervención durante este ensayo o dentro de las 4 semanas anteriores a la entrada en este ensayo. Puede haber excepciones a discreción del investigador (coordinador).
18. Infección sistémica activa e infecciones graves que requieran tratamiento con administración parenteral de antibióticos.
19. Cualquier condición médica no controlada y clínicamente significativa que, en opinión del investigador, expondría al paciente a un riesgo excesivo o podría interferir con el cumplimiento o la interpretación de los resultados del estudio.

20. Hipersensibilidad o antecedentes de intolerancia a los esteroides, manitol, almidón pregelatinizado, estearilfumarato de sodio, histidina (como base y sal de clorhidrato), clorhidrato de arginina, poloxámero 188, sacarosa o cualquiera de los otros componentes de la intervención del estudio que no son susceptibles de premedicación con esteroides y bloqueadores H2 o prohibiría un tratamiento posterior con estos agentes.

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