Estratificação ligada à expressão e adaptada para R-ISS para terapia de primeira linha em pacientes com mieloma múltiplo (ELIAS)

Critério de inclusão:

1. mieloma recém-diagnosticado, não tratado, sintomático e documentado (de acordo com os critérios revisados ​​de hipercalcemia, disfunção renal, anemia e lesões ósseas (CRAB) de 2014, consulte o Apêndice 1) com células plasmáticas clonais da medula óssea (MO) ≥10% ou osso comprovado por biópsia ou plasmocitoma extramedular e qualquer um ou mais dos seguintes eventos definidores de mieloma: I. Hipercalcemia: cálcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) superior ao limite superior do normal ou >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) II. Insuficiência renal: creatinina sérica > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Anemia: valor de hemoglobina >20 g/l abaixo do limite inferior do normal ou valor de hemoglobina menor que 10g/dl.

   4. Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, TC ou PET-CT (tomografia por emissão de pósitrons) V. Porcentagem de células plasmáticas da MO clonal ≥60% VI. Envolvido: razão de cadeia leve livre sérica não envolvida ≥100 VII. >1 lesão focal no exame de ressonância magnética

2. Presença de doença mensurável:

   I. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL ou proteína M urinária ≥ 200 mg/24 horas. II. Nível de FLC (cadeia leve livre) envolvido ≥ 10 mg/dl, desde que a proporção de sFLC (cadeia leve livre) seja anormal.

3. R-ISS estágio I33 (ver apêndice 2)
4. Padrão de expressão gênica padrão de células plasmáticas isoladas com base no ensaio SKY92 GEP
5. Deve ter ≥ 18 e ≤70 anos no momento da assinatura do termo de consentimento informado.
6. Deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo na opinião do investigador.
7. OMS (consulte o Apêndice 3) status de desempenho 0-2 (OMS = 2 é permitido apenas se causado por MM e não por condições comórbidas).
8. Capacidade de compreensão e vontade de assinar o consentimento informado por escrito. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
9. Adequado para melfalano em altas doses e retransfusão de células-tronco.

10. Os indivíduos devem ter acesso vascular adequado para leucaférese

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11. Masculino ou feminino

Participantes masculinos:

Um participante do sexo masculino deve concordar em usar métodos contraceptivos durante o período de intervenção e por pelo menos 5 meses após a última dose do tratamento com isatuximabe e abster-se de doar esperma durante esse período.

Participantes do sexo feminino:

Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

i) Não é uma mulher com potencial para engravidar (FCBP), OU ii) Uma FCBP que deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com uma sensibilidade de pelo menos 25 mililitros (mIU)/mL dentro de 28 dias antes e novamente dentro de 24 horas antes de iniciar a medicação do estudo e antes de cada ciclo de tratamento do estudo, bem como dia 21 de indução e consolidação do braço experimental, bem como a cada 28 dias durante todos os outros ciclos. Se aparecer uma menstruação intensa ou se a menstruação estiver atrasada, testes adicionais devem ser realizados. Os participantes devem comprometer-se a manter a abstinência de relações heterossexuais ou aplicar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o período de intervenção e por pelo menos 5 meses após a última dose do tratamento com isatuximabe Nota: a duração da contracepção também deve levar em consideração qualquer terapia de base

Todas as mulheres:

Deve compreender os danos e perigos que a lenalidomida pode causar ao feto e as precauções necessárias associadas ao uso de lenalidomida.

Mulheres com potencial para engravidar (FCBPs) devem entender a necessidade de contracepção eficaz, sem interrupção. Isso deve ocorrer 28 dias antes de iniciar lenalidomida, isatuximabe, durante toda a duração do estudo e pelo menos 5 meses após a última dose de lenalidomida ou isatuximabe.

Todos os pacientes do sexo feminino e masculino com parceiras férteis devem seguir as seguintes recomendações:

I. Se as pacientes do sexo feminino forem permanentemente estéreis ou pós-menopáusicas, elas são consideradas sem potencial para engravidar. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral. O estado pós-menopausa é definido como a ausência de menstruação dentro de 12 meses sem razões médicas alternativas.

II. Pacientes do sexo feminino com fertilidade (e pacientes do sexo masculino com parceiros férteis) devem concordar em usar um método eficaz de contracepção (índice de pérola

III. De acordo com as "Recomendações relacionadas a testes de contracepção e gravidez em ensaios clínicos" (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15), os métodos de controle de natalidade considerados muito eficazes incluem:

• Contraceção hormonal combinada (incluindo estrogénio e progesterona) relacionada com a supressão da ovulação*:

  • oral
  • na vagina
  • Transdérmico *Devido ao risco aumentado de tromboembolismo venoso em indivíduos com mieloma múltiplo que tomam lenalidomida e dexametasona, o uso de pílulas anticoncepcionais orais combinadas não é recomendado e o método deve ser alterado

• Contracepção com hormônio apenas de progesterona associada à inibição da ovulação*:

  • oral
  • Injetável
  • Implantável
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
• Parceiro vasectomizado (com sucesso cirúrgico confirmado)
• Abstinência sexual (quando compatível com o estilo de vida habitual do sujeito) IV. O medicamento experimental (PIM) pode interagir com contraceptivos hormonais e pode reduzir a eficácia dos métodos contraceptivos V. As mulheres que usam contraceptivos hormonais devem adicionar um método de barreira como segunda forma de contracepção, porque atualmente não se sabe se lenalidomida, isatuximabe, bortezomibe ou dexametasona pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais.

VI. Amamentação A lenalidomida e os seus metabolitos são excretados no leite humano. Não se sabe se isatuximab é excretado no leite. Um risco para os recém-nascidos/lactentes não pode ser excluído. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com lenalidomida e isatuximab VII. Deve aderir a testes de gravidez regulares (pelo menos a cada 21 dias durante a indução e consolidação (braço experimental) e 28 dias durante a manutenção e outros ciclos de terapia, em caso de menstruação irregular, pelo menos a cada duas semanas, se aparecer menstruação intensa ou se a menstruação estiver atrasada, testes adicionais devem ser realizados).

VIII. Notifique o investigador se o método de contracepção for alterado. IX. Notifique o investigador imediatamente em caso de gravidez

Sujeitos do sexo masculino devem concordar:

I. usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou um FCBP durante o uso de lenalidomida ou isatuximabe, durante qualquer interrupção da dose e por 5 meses após a última dose de lenalidomida ou isatuximabe, II. Não doar sêmen ou esperma enquanto estiver recebendo lenalidomida, durante as interrupções da dose e por pelo menos 5 meses após a última dose de lenalidomida e/ou isatuximabe.

III. Receber aconselhamento sobre as precauções da gravidez e os riscos potenciais de exposição fetal à lenalidomida no mínimo a cada 28 dias l) Todos os indivíduos devem: I. Concordar em se abster de doar sangue enquanto estiverem tomando lenalidomida, durante as interrupções da dose e por pelo menos 5 meses após o última dose de lenalidomida e/ou isatuximabe.

II. Concorde em nunca dar lenalidomida a outra pessoa. III. Concordar em devolver todas as cápsulas de lenalidomida não utilizadas ao investigador (com exceção das cápsulas de lenalidomida prescritas) IV. Esteja ciente de que não mais do que um suprimento de 28 dias de lenalidomida pode ser dispensado com cada ciclo de lenalidomida durante a terapia de indução e consolidação e ser prescrito durante a terapia de manutenção.

Critério de exclusão:

1. Teste de Coombs direto positivo para anemia hemolítica.
2. Envolvimento do sistema nervoso central (SNC).
3. História ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, convulsão, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, hemorragia subaracnoide ou outro sangramento do SNC, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose.
4. Sujeito com leucemia ativa ou história de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS ou amiloidose clinicamente significativa.
5. Pacientes com MM não secretor.
6. Amiloidose AL sistêmica (com exceção da amiloidose AL de BM).
7. Quimioterapia ou radioterapia prévia nos últimos 5 anos, exceto radioterapia local em caso de progressão local do mieloma ou doenças benignas, como doenças não malignas da tireoide. (Observação: os pacientes podem ter recebido uma dose cumulativa de até 320 mg de dexametasona ou equivalente como terapia de emergência.) A terapia anterior devido ao mieloma latente pode ser aceitável. Neste caso, o investigador coordenador ou seu substituto deve ser consultado antes da inclusão.

8. Pacientes com qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

   I. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.000/μL. II. Contagem de plaquetas < 50.000 mm3 na ausência de suporte transfusional. III. Depuração da Creatinina Sérica (CrCl) < 30 mL/min. 4. Aspartato aminotransferase sérica (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 × limite superior do normal (LSN) (a menos que devido a infiltração hepática por células de mieloma), bilirrubina total sérica > 1,5 × LSN ou > 3,0 mg/dL para indivíduos com doença documentada Síndrome de Gilbert.

   V. Razão internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 × LSN, ou história de hemorragia de Grau ≥ 2 em 30 dias, ou sujeito requer tratamento contínuo com dosagem terapêutica crônica de anticoagulantes (por exemplo varfarina, heparina de baixo peso molecular ou inibidores do fator Xa).

9. Ecocardiograma (ECO) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45%.
10. Uma função pulmonar inadequada definida como saturação de oxigênio (Sa02) < 92% em ar ambiente

11. Sabe-se que é HIV+ ou tem infecção ativa por hepatite A, B ou C.

    Infecção não controlada ou ativa pelo vírus da hepatite B (VHB): pacientes com HBsAg positivo e/ou DNA do VHB

    De importância:

    O paciente pode ser elegível se anti-HBc imunoglobulina G (IgG) positivo (com ou sem anti-HBs positivo), mas HBsAg e HBV DNA são negativos.

    Se a terapia anti-HBV em relação à infecção anterior foi iniciada antes do início do IMP, a terapia anti-HBV e o monitoramento devem continuar durante todo o período de tratamento do estudo.

    Pacientes com HBsAg negativo e HBV DNA positivo observados durante o período de triagem serão avaliados por um especialista para início do tratamento antiviral: o tratamento do estudo pode ser proposto se o HBV DNA se tornar negativo e todos os outros critérios do estudo ainda forem atendidos.

    Infecção ativa pelo HCV: RNA do HCV positivo e anti-HCV negativo

    De importância:

    Pacientes com terapia antiviral para HCV iniciada antes do início de IMP e anticorpos positivos para HCV são elegíveis. A terapia antiviral para HCV deve continuar durante todo o período de tratamento até a soroconversão.

    Pacientes com anti-HCV positivo e RNA de HCV indetectável sem terapia antiviral para HCV são elegíveis.

12. Indivíduos com história prévia de malignidades, exceto MM, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 5 anos.
13. Indivíduos com polineuropatia grave acompanhada de dor
14. Hipersensibilidade ou alergia a qualquer um dos medicamentos do estudo.
15. Contra-indicações contra qualquer um dos medicamentos do estudo, conforme descrito no folheto do investigador ou equivalente.
16. Prisioneiros ou indivíduos legalmente institucionalizados, ou aqueles que não desejam ou não podem cumprir visitas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames laboratoriais, outros procedimentos de estudo e restrições de estudo.
17. Participação em outro estudo clínico intervencionista durante este estudo ou dentro de 4 semanas antes da entrada neste estudo. Pode haver exceções a critério do investigador (coordenador).
18. Infecção sistêmica ativa e infecções graves que requerem tratamento com administração parenteral de antibióticos.
19. Quaisquer condições médicas não controladas e clinicamente significativas que, na opinião do investigador, exponham o paciente a um risco excessivo ou possam interferir na adesão ou interpretação dos resultados do estudo.

20. Hipersensibilidade ou histórico de intolerância a esteróides, manitol, amido pré-gelatinizado, estearil fumarato de sódio, histidina (como base e sal de cloridrato), cloridrato de arginina, poloxâmero 188, sacarose ou qualquer um dos outros componentes da intervenção do estudo que não são passíveis de pré-medicação com esteróides e bloqueadores de H2 ou proibiriam o tratamento adicional com esses agentes.

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