Stratification liée à l'expression et adaptée au R-ISS pour le traitement de première ligne chez les patients atteints de myélome multiple (ELIAS)

Critère d'intégration:

1. myélome nouvellement diagnostiqué, non traité, symptomatique, documenté (selon les critères révisés d'hypercalcémie, de dysfonctionnement rénal, d'anémie et de lésions osseuses (CRAB) 2014, voir l'annexe 1) avec des plasmocytes clonaux de moelle osseuse (MO) ≥ 10 % ou des cellules osseuses prouvées par biopsie ou plasmocytome extramédullaire et un ou plusieurs des événements suivants définissant le myélome : I. Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dl) supérieur à la limite supérieure de la normale ou > 2,75 mmol/L (>11 mg/dL) II. Insuffisance rénale : créatininémie > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Anémie : valeur d'hémoglobine > 20 g/l inférieure à la limite inférieure de la normale ou valeur d'hémoglobine inférieure à 10 g/dl.

   IV. Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur la radiographie du squelette, la TDM ou la TEP-TDM (tomographie par émission de positons) V. Pourcentage de plasmocytes clonaux BM ≥ 60 % VI. En cause : rapport des chaînes légères libres sériques non en cause ≥ 100 VII. > 1 lésion focale à l'examen IRM

2. Présence d'une maladie mesurable :

   I. Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL ou protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures. II. Niveau de FLC (chaîne légère libre) impliqué ≥ 10 mg/dl, à condition que le rapport sFLC (chaîne légère libre) soit anormal.

3. R-ISS étage I33 (voir annexe 2)
4. Modèle d'expression génique standard de plasmocytes isolés basé sur le test SKY92 GEP
5. Doit être ≥ 18 et ≤ 70 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
6. Doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole de l'avis de l'investigateur.
7. Statut de performance OMS (voir annexe 3) 0-2 (WHO = 2 n'est autorisé que s'il est causé par le MM et non par des conditions comorbides).
8. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.
9. Convient pour la retransfusion de melphalan à haute dose et de cellules souches.

10. Les sujets doivent avoir un accès vasculaire adéquat pour la leucaphérèse

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11. Masculin ou féminin

Participants masculins :

Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période d'intervention et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de traitement à l'isatuximab et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Participantes féminines :

Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

i) Pas une femme en âge de procréer (FCBP), OU ii) Une FCBP qui doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 millilitres d'unités (mUI)/mL dans les 28 jours précédant et à nouveau dans les 24 heures avant le début du traitement à l'étude et avant chaque cycle de traitement à l'étude ainsi qu'au jour 21 de l'induction et de la consolidation expérimentale du bras ainsi que tous les 28 jours pendant tous les autres cycles. Si des menstruations abondantes apparaissent ou si une menstruation est retardée, des tests supplémentaires doivent être effectués. Les participants doivent soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit appliquer une méthode de contraception hautement efficace pendant la période d'intervention et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de traitement à l'isatuximab. Remarque : la durée de la contraception doit également prendre en considération toute thérapie de base

Toutes les femelles :

Doit comprendre les dommages et les dangers que le lénalidomide peut causer au fœtus et les précautions nécessaires associées à l'utilisation du lénalidomide.

Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent comprendre la nécessité d'une contraception efficace, sans interruption. Cela devrait être 28 jours avant de commencer le lénalidomide, l'isatuximab, pendant toute la durée de l'étude et au moins 5 mois après la dernière dose de lénalidomide ou d'isatuximab.

Tous les patients féminins et masculins ayant des partenaires fertiles doivent respecter les recommandations suivantes :

I. Si les patientes sont définitivement stériles ou post-ménopausées, elles sont considérées comme n'ayant aucun potentiel de procréation. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale. L'état postménopausique est défini comme l'absence de menstruation dans les 12 mois sans autres raisons médicales.

II. Les patientes fertiles (et les patients masculins avec des partenaires fertiles) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (indice de Pearl

III. Selon les "Recommendations Related to Contraception and Pregnancy Tests in Clinical Trials" (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15), les méthodes de contraception considérées comme très efficaces comprennent :

• Contraception hormonale combinée (y compris œstrogène et progestérone) liée à la suppression de l'ovulation* :

  • oral
  • Dans le vagin
  • Transdermique *En raison du risque accru de thromboembolie veineuse chez les sujets atteints de myélome multiple prenant du lénalidomide et de la dexaméthasone, l'utilisation de pilules contraceptives orales combinées n'est pas recommandée et la méthode doit être modifiée

• Contraception hormonale à progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation* :

  • oral
  • Injectable
  • Implantable
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
• Partenaire vasectomisé (avec succès chirurgical confirmé)
• Abstinence sexuelle (lorsque compatible avec le mode de vie habituel du sujet) IV. Le médicament expérimental (IMP) peut interagir avec les contraceptifs hormonaux et réduire l'efficacité des méthodes contraceptives V. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent ajouter une méthode de barrière comme deuxième forme de contraception, car on ne sait pas actuellement si le lénalidomide, l'isatuximab, le bortézomib ou la dexaméthasone peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

VI. Allaitement Le lénalidomide et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si l'isatuximab est sécrété dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par lénalidomide et isatuximab VII. Doit adhérer à des tests de grossesse réguliers (au moins tous les 21 jours pendant l'induction et la consolidation (bras expérimental) et 28 jours pendant les cycles d'entretien et autres cycles thérapeutiques, en cas de menstruations irrégulières au moins toutes les deux semaines, si des menstruations abondantes apparaissent ou si les menstruations sont retardées, des tests supplémentaires doivent être effectués).

VIII. Informer l'investigateur si la méthode de contraception est modifiée. IX. Informer immédiatement l'investigateur en cas de grossesse

Les sujets masculins doivent convenir :

I. d'utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou un FCBP tout en prenant du lénalidomide ou de l'isatuximab, pendant toute interruption de dose et pendant 5 mois après la dernière dose de lénalidomide ou d'isatuximab, II. Ne pas faire de don de sperme ou de sperme pendant le traitement par le lénalidomide, pendant les interruptions de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de lénalidomide et/ou d'isatuximab.

III. Recevoir des conseils sur les précautions à prendre pendant la grossesse et les risques potentiels d'exposition du fœtus au lénalidomide au moins tous les 28 jours dernière dose de lénalidomide et/ou d'isatuximab.

II. Acceptez de ne jamais donner de lénalidomide à une autre personne. III. Accepter de retourner toutes les gélules de lénalidomide inutilisées à l'investigateur (à l'exception des gélules de lénalidomide prescrites) IV. Sachez qu'un approvisionnement en lénalidomide de 28 jours au maximum peut être dispensé avec chaque cycle de lénalidomide pendant le traitement d'induction et de consolidation et être prescrit pendant le traitement d'entretien.

Critère d'exclusion:

1. Test de Coombs direct positif pour l'anémie hémolytique.
2. Atteinte du système nerveux central (SNC).
3. Antécédents ou présence de pathologies du SNC cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie, les convulsions, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les hémorragies sous-arachnoïdiennes ou d'autres saignements du SNC, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, les maladies cérébelleuses, le syndrome cérébral organique ou la psychose.
4. Sujet ayant une leucémie active ou des antécédents de leucémie à plasmocytes, de macroglobulinémie de Waldenström, de syndrome POEMS ou d'amylose cliniquement significative.
5. Les patients atteints de MM non sécrétoire.
6. Amylose AL systémique (à l'exception de l'amylose AL de BM).
7. Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure au cours des 5 dernières années, sauf radiothérapie locale en cas de progression locale du myélome ou de maladies bénignes, telles que les maladies thyroïdiennes non malignes. (Remarque : les patients peuvent avoir reçu une dose cumulée allant jusqu'à 320 mg de dexaméthasone ou l'équivalent en traitement d'urgence.) Un traitement antérieur dû à un myélome indolent peut être acceptable. Dans ce cas, l'investigateur coordonnateur ou son adjoint doit être consulté préalablement à l'inscription.

8. Patients présentant l'une des anomalies de laboratoire suivantes :

   I. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 000/μL. II. Numération plaquettaire < 50 000 mm3 en l'absence de soutien transfusionnel. III. Clairance de la créatinine sérique (ClCr) < 30 mL/min. IV. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) sériques > 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf en cas d'infiltration hépatique par des cellules de myélome), bilirubine totale sérique > 1,5 × LSN ou > 3,0 mg/dL pour les sujets atteints Syndrome de Gilbert.

   V. Rapport international (INR) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) > 1,5 × LSN, ou antécédents d'hémorragie de grade ≥ 2 dans les 30 jours, ou le sujet nécessite un traitement continu avec une dose thérapeutique chronique d'anticoagulants (par ex. warfarine, héparine de bas poids moléculaire ou inhibiteurs du facteur Xa).

9. Échocardiogramme (ECHO) avec fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 %.
10. Une fonction pulmonaire inadéquate définie comme une saturation en oxygène (Sa02) < 92 % à l'air ambiant

11. Connu pour être séropositif ou avoir une infection active par l'hépatite A, B ou C.

    Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) non contrôlée ou active : patients avec HBsAg et/ou ADN du VHB positif

    À noter :

    Le patient peut être éligible si l'immunoglobuline G (IgG) anti-HBc est positive (avec ou sans anti-HBs positifs) mais que l'AgHBs et l'ADN du VHB sont négatifs.

    Si le traitement anti-VHB en relation avec une infection antérieure a été commencé avant le début de la PIM, le traitement anti-VHB et la surveillance doivent se poursuivre tout au long de la période de traitement de l'étude.

    Les patients avec un HBsAg négatif et un ADN du VHB positif observés pendant la période de dépistage seront évalués par un spécialiste pour le début du traitement antiviral : le traitement de l'étude pourrait être proposé si l'ADN du VHB devient négatif et que tous les autres critères de l'étude sont toujours remplis.

    Infection active par le VHC : ARN du VHC positif et anti-VHC négatif

    À noter :

    Les patients avec un traitement antiviral pour le VHC commencé avant le début de l'IMP et des anticorps anti-VHC positifs sont éligibles. La thérapie antivirale contre le VHC doit se poursuivre tout au long de la période de traitement jusqu'à la séroconversion.

    Les patients avec un anti-VHC positif et un ARN du VHC indétectable sans traitement antiviral pour le VHC sont éligibles.

12. - Sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes, autres que MM, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 5 ans.
13. Sujets atteints de polyneuropathie sévère accompagnée de douleur
14. Hypersensibilité ou allergie à l'un des médicaments à l'étude.
15. Contre-indications contre l'un des médicaments à l'étude comme indiqué dans la brochure de l'investigateur ou l'équivalent.
16. Prisonniers ou sujets légalement institutionnalisés, ou ceux qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer aux visites prévues, au plan d'administration des médicaments, aux tests de laboratoire, aux autres procédures d'étude et aux restrictions d'étude.
17. Participation à un autre essai clinique interventionnel pendant cet essai ou dans les 4 semaines précédant l'entrée dans cet essai. Il peut y avoir des exceptions à la discrétion de l'investigateur (coordinateur).
18. Infection systémique active et infections sévères nécessitant un traitement par administration parentérale d'antibiotiques.
19. Toute condition médicale cliniquement significative et non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou pourrait interférer avec la conformité ou l'interprétation des résultats de l'étude.

20. Hypersensibilité ou antécédents d'intolérance aux stéroïdes, au mannitol, à l'amidon prégélatinisé, au stéarylfumarate de sodium, à l'histidine (sous forme de base et de chlorhydrate), au chlorhydrate d'arginine, au poloxamère 188, au saccharose ou à l'un des autres composants de l'intervention à l'étude qui ne se prêtent pas à une prémédication avec des stéroïdes et anti-H2 ou interdirait un traitement ultérieur avec ces agents.

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