Expressie-gekoppelde en R-ISS-aangepaste stratificatie voor eerstelijnstherapie bij patiënten met multipel myeloom (ELIAS)

Inclusiecriteria:

1. nieuw gediagnosticeerd, onbehandeld, symptomatisch, gedocumenteerd myeloom (volgens de herziene criteria voor hypercalciëmie, nierdisfunctie, anemie en botlaesies (CRAB) 2014, zie bijlage 1) met klonale beenmergplasmacellen (BM) ≥10% of door biopsie bewezen botweefsel of extramedullair plasmacytoom en een of meer van de volgende myeloombepalende gebeurtenissen: I. Hypercalciëmie: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) hoger dan de bovengrens van normaal of >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) II. Nierinsufficiëntie: serumcreatinine > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Anemie: hemoglobinewaarde >20 g/l onder de ondergrens van normaal of een hemoglobinewaarde lager dan 10 g/dl.

   IV. Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie, CT of PET-CT (positronemissietomografie) V. Percentage klonale BM-plasmacellen ≥60% VI. Betrokken: niet-betrokken serumvrije lichte ketenverhouding ≥100 VII. >1 focale laesie bij MRI-onderzoek

2. Aanwezigheid van meetbare ziekte:

   I. Serum M-proteïne ≥ 0,5 g/dL of urine M-proteïne ≥ 200 mg/24 uur. II. Betrokken FLC-niveau (vrije lichte keten) ≥ 10 mg/dl, op voorwaarde dat de sFLC-verhouding (vrije lichte keten) abnormaal is.

3. R-ISS stage I33 (zie bijlage 2)
4. Standaard genexpressiepatroon van geïsoleerde plasmacel op basis van SKY92 GEP-assay
5. Moet ≥ 18 en ≤70 jaar zijn op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
6. Moet zich naar de mening van de onderzoeker kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
7. WHO (zie bijlage 3) performance status 0-2 (WHO=2 is alleen toegestaan ​​indien veroorzaakt door MM en niet door comorbide aandoeningen).
8. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Ondertekende geïnformeerde toestemming moet worden verkregen vóór elke studiespecifieke procedure.
9. Geschikt voor hooggedoseerde melfalan- en stamcelretransfusie.

10. Proefpersonen moeten voldoende vasculaire toegang hebben voor leukaferese

    .

11. Mannelijk of vrouwelijk

Mannelijke deelnemers:

Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis isatuximab-behandeling en gedurende deze periode geen sperma te doneren.

Vrouwelijke deelnemers:

Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als er minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

i) Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (FCBP), OF ii) Een FCBP die een negatieve zwangerschapstest in serum of urine moet hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 milliliter eenheden (mIU)/ml binnen 28 dagen voorafgaand aan en opnieuw binnen 24 uur voorafgaand aan het starten van de studiemedicatie en vóór elke studiebehandelingscyclus, evenals dag 21 van inductie en consolidatie van de experimentele arm, evenals elke 28 dagen tijdens alle andere cycli. Als een zware menstruatie optreedt of een menstruatie wordt uitgesteld, moeten aanvullende tests worden uitgevoerd. Deelnemers moeten zich ertoe verplichten zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap of een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis isatuximab-behandeling. Let op: de duur van de anticonceptie moet ook rekening houden met ruggengraattherapie

Alle vrouwtjes:

Moet de schade en gevaren begrijpen die lenalidomide kan veroorzaken voor een ongeboren foetus en de nodige voorzorgsmaatregelen in verband met het gebruik van lenalidomide.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP's) moeten de noodzaak van effectieve anticonceptie begrijpen, zonder onderbreking. Dit moet 28 dagen zijn voordat met lenalidomide of isatuximab wordt begonnen, gedurende de gehele duur van het onderzoek en ten minste 5 maanden na de laatste dosis lenalidomide of isatuximab.

Alle vrouwelijke en mannelijke patiënten met vruchtbare partners moeten zich houden aan de volgende aanbevelingen:

I. Als de vrouwelijke patiënten permanent onvruchtbaar of postmenopauzaal zijn, worden ze geacht niet zwanger te kunnen worden. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie. De postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als het uitblijven van de menstruatie binnen 12 maanden zonder alternatieve medische redenen.

II. Vrouwelijke patiënten met vruchtbaarheid (en mannelijke patiënten met vruchtbare partners) moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (parelindex

III. Volgens de "Recommendations Related to Contraception and Pregnancy Tests in Clinical Trials" (Clinical Trial Facilitation Group, 15-09-2014) omvatten anticonceptiemethoden die als zeer effectief worden beschouwd:

• Gecombineerde (inclusief oestrogeen en progesteron) hormonale anticonceptie gerelateerd aan ovulatieonderdrukking*:

  • oraal
  • In de schede
  • Transdermaal *Vanwege het verhoogde risico op veneuze trombo-embolie bij proefpersonen met multipel myeloom die lenalidomide en dexamethason gebruiken, wordt het gebruik van gecombineerde orale anticonceptiepillen niet aanbevolen en moet de methode worden gewijzigd

• Hormoonanticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie*:

  • oraal
  • injecteerbaar
  • Implanteerbaar
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Gesteriliseerde partner (met bevestigd chirurgisch succes)
• Seksuele onthouding (indien in overeenstemming met de gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon) IV. Geneesmiddel voor onderzoek (IMP) kan interageren met hormonale anticonceptiva en kan de effectiviteit van anticonceptiemethoden verminderen V. Vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, dienen een barrièremethode toe te voegen als tweede vorm van anticonceptie, omdat momenteel niet bekend is of lenalidomide, isatuximab, bortezomib of dexamethason kan de effectiviteit van hormonale anticonceptiva verminderen.

VI. Borstvoeding lenalidomide en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Het is niet bekend of isatuximab in melk wordt uitgescheiden. Een risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met lenalidomide en isatuximab VII. Moet zich houden aan regelmatige zwangerschapstesten (ten minste elke 21 dagen tijdens inductie en consolidatie (experimentele arm) en 28 dagen tijdens onderhouds- en andere therapiecycli, in geval van onregelmatige menstruatie ten minste om de twee weken, als zware menstruatie optreedt of menstruatie wordt uitgesteld, aanvullende tests moeten worden uitgevoerd).

VIII. Breng de onderzoeker op de hoogte als de anticonceptiemethode wordt gewijzigd. IX. Waarschuw de onderzoeker onmiddellijk in geval van zwangerschap

Mannelijke proefpersonen moeten het eens zijn:

I. om een ​​condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een FCBP tijdens het gebruik van lenalidomide of isatuximab, tijdens eventuele dosisonderbrekingen en gedurende 5 maanden na de laatste dosis lenalidomide of isatuximab, II. Doneer geen sperma of sperma terwijl u lenalidomide krijgt, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis lenalidomide en/of isatuximab.

III. Minimaal om de 28 dagen advies krijgen over voorzorgsmaatregelen tijdens de zwangerschap en de mogelijke risico's van blootstelling van de foetus aan lenalidomide l) Alle proefpersonen moeten: I. Akkoord gaan met het afzien van het doneren van bloed tijdens het gebruik van lenalidomide, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis lenalidomide en/of isatuximab.

II. Spreek af om lenalidomide nooit aan iemand anders te geven. III. Akkoord gaan om alle ongebruikte lenalidomide-capsules terug te sturen naar de onderzoeker (met uitzondering van voorgeschreven lenalidomide-capsules) IV. Houd er rekening mee dat er tijdens de inductie- en consolidatietherapie niet meer dan 28 dagen lenalidomide mag worden verstrekt bij elke cyclus van lenalidomide en mag worden voorgeschreven tijdens de onderhoudstherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Directe Coombs test positieve hemolytische anemie.
2. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
3. Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, beroerte, subarachnoïdale bloeding of andere CZS-bloeding, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose.
4. Proefpersoon met actieve of voorgeschiedenis van plasmacelleukemie, macroglobulinemie van Waldenström, POEMS-syndroom of klinisch significante amyloïdose.
5. Patiënten met niet-secretoire MM.
6. Systemische AL-amyloïdose (met uitzondering van AL-amyloïdose van BM).
7. Eerdere chemotherapie of radiotherapie gedurende de afgelopen 5 jaar behalve lokale radiotherapie in geval van lokale myeloomprogressie of goedaardige ziekten, zoals niet-kwaadaardige schildklieraandoeningen. (Opmerking: patiënten hebben mogelijk een cumulatieve dosis van maximaal 320 mg dexamethason of equivalent gekregen als spoedbehandeling.) Eerdere therapie vanwege smeulend myeloom kan acceptabel zijn. In dat geval moet voorafgaand aan opname de coördinerend onderzoeker of diens plaatsvervanger worden geraadpleegd.

8. Patiënten met een van de volgende laboratoriumafwijkingen:

   I. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1.000/μL. II. Aantal bloedplaatjes < 50.000 mm3 bij afwezigheid van transfusieondersteuning. III. Serumcreatinineklaring (CrCl) < 30 ml/min. IV. Serumaspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) > 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) (tenzij als gevolg van leverinfiltratie door myeloomcellen), serum totaal bilirubine > 1,5 × ULN of > 3,0 mg/dL voor proefpersonen met gedocumenteerde Het syndroom van Gilbert.

   V. Internationale ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT) > 1,5 × ULN, of voorgeschiedenis van graad ≥ 2 bloeding binnen 30 dagen, of patiënt moet voortdurend worden behandeld met chronische, therapeutische dosering van anticoagulantia (bijv. warfarine, laagmoleculaire heparine of factor Xa-remmers).

9. Echocardiogram (ECHO) met linkerventrikelejectiefractie < 45%.
10. Een ontoereikende longfunctie gedefinieerd als zuurstofverzadiging (Sa02) < 92 % op kamerlucht

11. Bekend als HIV+ of hepatitis A, B of C actieve infectie.

    Ongecontroleerde of actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV): Patiënten met positief HBsAg en/of HBV DNA

    Van belang:

    Patiënt kan in aanmerking komen als anti-HBc immunoglobuline G (IgG) positief is (met of zonder positieve anti-HBs) maar HBsAg en HBV DNA negatief zijn.

    Als anti-HBV-therapie in verband met een eerdere infectie werd gestart vóór de start van IMP, moeten de anti-HBV-therapie en -bewaking gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek worden voortgezet.

    Patiënten met negatief HBsAg en positief HBV DNA waargenomen tijdens de screeningperiode zullen door een specialist worden beoordeeld voor het starten van een antivirale behandeling: studiebehandeling kan worden voorgesteld als HBV DNA negatief wordt en nog steeds aan alle andere studiecriteria wordt voldaan.

    Actieve HCV-infectie: positief HCV-RNA en negatief anti-HCV

    Van belang:

    Patiënten met antivirale therapie voor HCV die is gestart vóór de start van IMP en positieve HCV-antilichamen komen in aanmerking. De antivirale therapie voor HCV moet gedurende de behandelingsperiode worden voortgezet tot seroconversie.

    Patiënten met positieve anti-HCV en ondetecteerbaar HCV-RNA zonder antivirale therapie voor HCV komen in aanmerking.

12. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligniteiten, anders dan MM, tenzij de proefpersoon ≥ 5 jaar vrij van de ziekte is.
13. Proefpersonen met ernstige polyneuropathie met bijbehorende pijn
14. Overgevoeligheid of allergie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
15. Contra-indicaties tegen een van de onderzoeksgeneesmiddelen zoals beschreven in de Investigator-brochure of gelijkwaardig.
16. Gevangenen of proefpersonen die wettelijk zijn opgenomen, of degenen die niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, medicijntoedieningsplan, laboratoriumtests, andere studieprocedures en studiebeperkingen.
17. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek tijdens dit onderzoek of binnen 4 weken voor deelname aan dit onderzoek. Er kunnen uitzonderingen zijn ter beoordeling van de (coördinerend) onderzoeker.
18. Actieve systemische infectie en ernstige infecties die behandeling met parenterale toediening van antibiotica vereisen.
19. Elke klinisch significante, ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt zou blootstellen aan buitensporige risico's of die de naleving of interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren.

20. Overgevoeligheid of voorgeschiedenis van intolerantie voor steroïden, mannitol, voorverstijfseld zetmeel, natriumstearylfumaraat, histidine (als base en hydrochloridezout), argininehydrochloride, poloxamer 188, sucrose of een van de andere componenten van studie-interventie die niet vatbaar zijn voor premedicatie met steroïden en H2-blokkers of zou verdere behandeling met deze middelen onmogelijk maken.

    -