Expressionsgebundene und R-ISS-angepasste Stratifizierung für die Erstlinientherapie bei Patienten mit multiplem Myelom (ELIAS)

Einschlusskriterien:

1. neu diagnostiziertes, unbehandeltes, symptomatisches, dokumentiertes Myelom (gemäß den überarbeiteten Kriterien für Hyperkalzämie, Nierenfunktionsstörung, Anämie und Knochenläsionen (CRAB) von 2014, siehe Anhang 1) mit klonalen Knochenmarks(BM)-Plasmazellen ≥10 % oder durch Biopsie nachgewiesenem Knochengewebe oder extramedulläres Plasmozytom und eines oder mehrere der folgenden myelomdefinierenden Ereignisse: I. Hyperkalzämie: Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) höher als die obere Grenze des Normalwerts oder >2,75 mmol/L (>11 mg/dl)II. Niereninsuffizienz: Serumkreatinin > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Anämie: Hämoglobinwert von > 20 g/l unter der unteren Normgrenze oder ein Hämoglobinwert von weniger als 10 g/dl.

   IV. Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT (Positronen-Emissions-Tomographie) V. Anteil der klonalen BM-Plasmazellen ≥60 % VI. Beteiligt: ​​unbeteiligtes Verhältnis freier leichter Ketten im Serum ≥100 VII. >1 fokale Läsion bei der MRT-Untersuchung

2. Vorhandensein einer messbaren Krankheit:

   I. M-Protein im Serum ≥ 0,5 g/dl oder M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden. II. Beteiligter FLC-Wert (freie Leichtkette) ≥ 10 mg/dl, vorausgesetzt, das sFLC-Verhältnis (freie Leichtkette) ist anormal.

3. R-ISS Stufe I33 (siehe Anlage 2)
4. Standard-Genexpressionsmuster isolierter Plasmazellen basierend auf dem SKY92 GEP-Assay
5. Muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 und ≤ 70 Jahre alt sein.
6. Muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen nach Meinung des Prüfarztes einzuhalten.
7. WHO (siehe Anhang 3) Leistungsstatus 0-2 (WHO=2 ist nur zulässig, wenn durch MM und nicht durch komorbide Erkrankungen verursacht).
8. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor jedem studienspezifischen Verfahren muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.
9. Geeignet für Hochdosis-Melphalan und Retransfusion von Stammzellen.

10. Die Probanden müssen einen angemessenen Gefäßzugang für die Leukapherese haben

    .

11. Männlich oder weiblich

Männliche Teilnehmer:

Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Interventionszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Isatuximab-Behandlung zu verhüten und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

Weibliche Teilnehmer:

Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

i) Keine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP), ODER ii) Eine FCBP, die innerhalb von 28 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Tagen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 Millilitereinheiten (mIU)/ml haben muss Stunden vor Beginn der Studienmedikation und vor jedem Zyklus der Studienbehandlung sowie Tag 21 der Induktion und Konsolidierung des experimentellen Arms sowie alle 28 Tage während aller anderen Zyklen. Wenn eine starke Menstruation auftritt oder sich eine Menstruation verzögert, müssen zusätzliche Tests durchgeführt werden. Die Teilnehmer müssen sich entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung während des Interventionszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Isatuximab-Behandlung anzuwenden. Hinweis: Die Dauer der Empfängnisverhütung sollte auch eine Rückgrattherapie berücksichtigen

Alle Weibchen:

Muss die Schäden und Gefahren verstehen, die Lenalidomid für einen ungeborenen Fötus verursachen kann, und die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Lenalidomid kennen.

Frauen im gebärfähigen Alter (FCBPs) müssen die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung verstehen. Dies sollte 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid, Isatuximab, während der gesamten Studiendauer und mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Lenalidomid oder Isatuximab sein.

Alle weiblichen und männlichen Patienten mit fruchtbaren Partnern müssen sich an die folgenden Empfehlungen halten:

I. Wenn die Patientinnen dauerhaft unfruchtbar oder postmenopausal sind, gelten sie als nicht gebärfähig. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie. Der postmenopausale Zustand ist definiert als das Ausbleiben der Menstruation innerhalb von 12 Monaten ohne alternativmedizinische Gründe.

II. Patientinnen mit Kinderwunsch (und männliche Patienten mit fruchtbaren Partnern) müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen (Pearl-Index

III. Gemäß den „Recommendations Related to Contraception and Pregnancy Tests in Clinical Trials“ (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15) gelten folgende Verhütungsmethoden als sehr effektiv:

• Kombinierte (einschließlich Östrogen und Progesteron) hormonelle Kontrazeption im Zusammenhang mit der Unterdrückung des Eisprungs*:

  • Oral
  • In der Scheide
  • Transdermal *Aufgrund des erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid und Dexamethason einnehmen, wird die Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva nicht empfohlen und die Methode sollte geändert werden

• Empfängnisverhütung nur mit Progesteronhormon in Verbindung mit Ovulationshemmung*:

  • Oral
  • Injizierbar
  • Implantierbar
• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines Hormon freisetzendes System (IUS)
• Vasektomieter Partner (mit bestätigtem OP-Erfolg)
• Sexuelle Abstinenz (wenn sie mit dem üblichen Lebensstil des Subjekts vereinbar ist) IV. Prüfpräparat (IMP) kann mit hormonalen Kontrazeptiva interagieren und die Wirksamkeit von Verhütungsmethoden verringern V. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode als zweite Form der Empfängnisverhütung anwenden, da derzeit nicht bekannt ist, ob Lenalidomid, Isatuximab, Bortezomib oder Dexamethason kann die Wirksamkeit von hormonellen Verhütungsmitteln verringern.

VI. Stillzeit Lenalidomid und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Isatuximab in die Milch ausgeschieden wird. Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Lenalidomid und Isatuximab VII unterbrochen werden. regelmäßige Schwangerschaftstests einhalten müssen (mindestens alle 21 Tage während der Einleitung und Konsolidierung (Experimentarm) und 28 Tage während der Erhaltungs- und anderen Therapiezyklen, bei unregelmäßiger Menstruation mindestens alle zwei Wochen, wenn starke Menstruation auftritt oder sich die Menstruation verzögert, zusätzliche Tests durchgeführt werden müssen).

VIII. Benachrichtigen Sie den Prüfarzt, wenn die Verhütungsmethode geändert wird. IX. Benachrichtigen Sie im Falle einer Schwangerschaft sofort den Prüfer

Männliche Probanden müssen zustimmen:

I. während der Einnahme von Lenalidomid oder Isatuximab während der Einnahme von Lenalidomid oder Isatuximab, während jeder Einnahmeunterbrechung und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Lenalidomid oder Isatuximab ein Kondom zu verwenden, II. Spenden Sie keinen Samen oder Spermien, während Sie Lenalidomid erhalten, während Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis von Lenalidomid und/oder Isatuximab.

III. Lassen Sie sich mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und die potenziellen Risiken einer fötalen Exposition gegenüber Lenalidomid beraten letzte Dosis von Lenalidomid und/oder Isatuximab.

II. Stimmen Sie zu, Lenalidomid niemals einer anderen Person zu geben. III. Stimmen Sie zu, alle unbenutzten Lenalidomid-Kapseln an den Prüfarzt zurückzugeben (mit Ausnahme der verschriebenen Lenalidomid-Kapseln). Beachten Sie, dass mit jedem Lenalidomid-Zyklus während der Induktions- und Konsolidierungstherapie nicht mehr als eine 28-tägige Lenalidomid-Versorgung abgegeben und während der Erhaltungstherapie verschrieben werden darf.

Ausschlusskriterien:

1. Direkter Coombs-Test positive hämolytische Anämie.
2. Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS).
3. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Krampfanfall, Parese, Aphasie, Schlaganfall, Subarachnoidalblutung oder andere ZNS-Blutung, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.
4. Subjekt mit aktiver oder Vorgeschichte von Plasmazellleukämie, Waldenström-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom oder klinisch signifikanter Amyloidose.
5. Patienten mit nicht-sekretorischem MM.
6. Systemische AL-Amyloidose (mit Ausnahme der AL-Amyloidose von BM).
7. Frühere Chemotherapie oder Strahlentherapie in den letzten 5 Jahren, ausgenommen lokale Strahlentherapie bei lokaler Myelomprogression oder gutartigen Erkrankungen, wie z. B. nicht bösartigen Schilddrüsenerkrankungen. (Hinweis: Patienten haben möglicherweise eine kumulative Dosis von bis zu 320 mg Dexamethason oder Äquivalent als Notfalltherapie erhalten.) Eine frühere Therapie aufgrund eines schwelenden Myeloms kann akzeptabel sein. In diesem Fall ist vor Aufnahme der koordinierende Prüfer oder sein Stellvertreter zu konsultieren.

8. Patienten mit einer der folgenden Laboranomalien:

   I. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.000/μl. II. Thrombozytenzahl < 50.000 mm3 ohne Transfusionsunterstützung. III. Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl) < 30 ml/min. IV. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer aufgrund einer Leberinfiltration durch Myelomzellen), Serum-Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN oder > 3,0 mg/dL für Probanden mit dokumentierter Gilbert-Syndrom.

   V. International Ratio (INR) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 1,5 × ULN oder Blutung ≥ 2. Grades in der Anamnese innerhalb von 30 Tagen oder der Patient benötigt eine fortlaufende Behandlung mit chronischer, therapeutischer Dosierung von Antikoagulanzien (z. Warfarin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder Faktor-Xa-Hemmer).

9. Echokardiogramm (ECHO) mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 45 %.
10. Eine unzureichende Lungenfunktion, definiert als Sauerstoffsättigung (Sa02) < 92 % der Raumluft

11. Bekanntermaßen HIV-positiv oder aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion.

    Unkontrollierte oder aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit positiver HBsAg- und/oder HBV-DNA

    Bemerkenswert:

    Patient kann geeignet sein, wenn Anti-HBc-Immunglobulin G (IgG) positiv (mit oder ohne positives Anti-HBs), aber HBsAg und HBV-DNA negativ sind.

    Wenn die Anti-HBV-Therapie im Zusammenhang mit einer früheren Infektion vor Beginn der IMP begonnen wurde, sollten die Anti-HBV-Therapie und die Überwachung während des gesamten Studienbehandlungszeitraums fortgesetzt werden.

    Patienten mit negativem HBsAg und positiver HBV-DNA, die während des Screening-Zeitraums beobachtet wurden, werden von einem Spezialisten für den Beginn einer antiviralen Behandlung untersucht: Eine Studienbehandlung könnte vorgeschlagen werden, wenn die HBV-DNA negativ wird und alle anderen Studienkriterien weiterhin erfüllt sind.

    Aktive HCV-Infektion: positive HCV-RNA und negatives Anti-HCV

    Bemerkenswert:

    Patienten mit einer antiviralen Therapie gegen HCV, die vor Beginn der IMP begonnen wurde, und positive HCV-Antikörper sind geeignet. Die antivirale Therapie für HCV sollte während der gesamten Behandlungsdauer bis zur Serokonversion fortgesetzt werden.

    Patienten mit positivem Anti-HCV und nicht nachweisbarer HCV-RNA ohne antivirale Therapie gegen HCV sind geeignet.

12. Probanden mit anderen bösartigen Erkrankungen als MM in der Vorgeschichte, es sei denn, der Proband ist seit ≥ 5 Jahren frei von der Krankheit.
13. Patienten mit schwerer Polyneuropathie mit begleitenden Schmerzen
14. Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eines der Studienmedikamente.
15. Kontraindikationen gegen eines der Studienmedikamente, wie in der Prüfarztbroschüre oder einem gleichwertigen Dokument beschrieben.
16. Gefangene oder Probanden, die gesetzlich in einer Institution untergebracht sind, oder diejenigen, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, geplante Besuche, den Medikamentenverabreichungsplan, Labortests, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten.
17. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie während dieser Studie oder innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in diese Studie. Ausnahmen können im Ermessen des (koordinierenden) Ermittlers liegen.
18. Aktive systemische Infektion und schwere Infektionen, die eine Behandlung mit einer parenteralen Verabreichung von Antibiotika erfordern.
19. Alle klinisch signifikanten, unkontrollierten Erkrankungen, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes einem übermäßigen Risiko aussetzen oder die Einhaltung oder Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.

20. Überempfindlichkeit oder Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber Steroiden, Mannit, vorgelatinierter Stärke, Natriumstearylfumarat, Histidin (als Base und Hydrochloridsalz), Argininhydrochlorid, Poloxamer 188, Saccharose oder einem der anderen Bestandteile der Studienintervention, die nicht für eine Prämedikation mit Steroiden geeignet sind und H2-Blockern oder würde eine weitere Behandlung mit diesen Mitteln verbieten.

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