Stratificazione legata all'espressione e adattata a R-ISS per la terapia di prima linea nei pazienti con mieloma multiplo (ELIAS)

Criterio di inclusione:

1. mieloma di nuova diagnosi, non trattato, sintomatico, documentato (secondo i criteri rivisti di ipercalcemia, disfunzione renale, anemia e lesioni ossee (CRAB) 2014, vedere Appendice 1) con plasmacellule clonali del midollo osseo (BM) ≥10% o tessuto osseo comprovato da biopsia o plasmocitoma extramidollare e uno o più dei seguenti eventi che definiscono il mieloma: I. Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) superiore al limite superiore della norma o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) II. Insufficienza renale: creatinina sierica > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Anemia: valore di emoglobina >20 g/l sotto il limite inferiore della norma o un valore di emoglobina inferiore a 10 g/dl.

   IV. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica, TC o PET-TC (tomografia a emissione di positroni) V. Percentuale clonale di plasmacellule BM ≥60% VI. Coinvolto: rapporto di catene leggere libere sieriche non coinvolte ≥100 VII. >1 lesione focale all'esame MRI

2. Presenza di malattia misurabile:

   I. Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL o proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore. II. Livello coinvolto di FLC (catene leggere libere) ≥ 10 mg/dl, a condizione che il rapporto sFLC (catene leggere libere) sia anormale.

3. R-ISS stadio I33 (vedi appendice 2)
4. Pattern di espressione genica standard di plasmacellule isolate basato sul test SKY92 GEP
5. Deve avere ≥ 18 e ≤70 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
6. Deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore.
7. WHO (vedi Appendice 3) performance status 0-2 (WHO=2 è consentito solo se causato da MM e non da condizioni di comorbilità).
8. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato scritto. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
9. Adatto per melfalan ad alte dosi e ritrasfusione di cellule staminali.

10. I soggetti devono avere un accesso vascolare adeguato per la leucaferesi

    .

11. Maschio o femmina

Partecipanti maschi:

Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di intervento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di trattamento con isatuximab e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Partecipanti donne:

Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

i) Non una donna in età fertile (FCBP), OPPURE ii) Una FCBP che deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 unità millilitro (mIU)/mL entro 28 giorni prima e di nuovo entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio e prima di ogni ciclo di trattamento in studio, nonché il giorno 21 di induzione e consolidamento del braccio sperimentale, nonché ogni 28 giorni durante tutti gli altri cicli. Se compaiono mestruazioni pesanti o una mestruazione è ritardata, è necessario eseguire ulteriori test. I partecipanti devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o applicare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante il periodo di intervento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di trattamento con isatuximab Da notare: la durata della contraccezione deve prendere in considerazione anche qualsiasi terapia di base

Tutte le femmine:

Deve comprendere i danni e i pericoli che lenalidomide può causare a un feto e le necessarie precauzioni associate all'uso di lenalidomide.

Le donne in età fertile (FCBP) devono comprendere la necessità di una contraccezione efficace, senza interruzioni. Questo dovrebbe essere 28 giorni prima di iniziare lenalidomide, isatuximab, per l'intera durata dello studio e almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di lenalidomide o isatuximab.

Tutti i pazienti di sesso femminile e maschile con partner fertili devono attenersi alle seguenti raccomandazioni:

I. Se le pazienti di sesso femminile sono permanentemente sterili o in post-menopausa, sono considerate non potenzialmente fertili. I metodi di sterilizzazione permanente includono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale. Lo stato postmenopausale è definito come l'assenza di mestruazioni entro 12 mesi senza ragioni mediche alternative.

II. Le pazienti di sesso femminile con fertilità (e i pazienti di sesso maschile con partner fertili) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (indice di perla

III. Secondo le "Recommendations Related to Contraception and Pregnancy Tests in Clinical Trials" (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15), i metodi contraccettivi considerati molto efficaci includono:

• Contraccezione ormonale combinata (inclusi estrogeni e progesterone) correlata alla soppressione dell'ovulazione*:

  • orale
  • Nella vagina
  • Transdermico *A causa dell'aumentato rischio di tromboembolia venosa nei soggetti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, l'uso di pillole contraccettive orali combinate non è raccomandato e il metodo deve essere modificato

• Contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione*:

  • orale
  • Iniettabile
  • Impiantabile
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Partner vasectomizzato (con successo chirurgico confermato)
• Astinenza sessuale (quando coerente con lo stile di vita abituale del soggetto) IV. Il medicinale sperimentale (IMP) può interagire con i contraccettivi ormonali e può ridurre l'efficacia dei metodi contraccettivi V. Le donne che usano contraccettivi ormonali dovrebbero aggiungere un metodo di barriera come seconda forma di contraccezione, poiché al momento non è noto se lenalidomide, isatuximab, bortezomib o desametasone può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

VI. Durante l'allattamento lenalidomide e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Non è noto se isatuximab sia secreto nel latte. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con lenalidomide e isatuximab VII. Deve aderire a regolari test di gravidanza (almeno ogni 21 giorni durante l'induzione e il consolidamento (braccio sperimentale) e 28 giorni durante il mantenimento e altri cicli di terapia, in caso di mestruazioni irregolari almeno ogni due settimane, se compaiono mestruazioni abbondanti o mestruazioni ritardate, devono essere eseguiti test aggiuntivi).

VIII. Informare lo sperimentatore se il metodo di contraccezione è cambiato. IX. Informare immediatamente lo sperimentatore in caso di gravidanza

I soggetti maschi devono concordare:

I. usare il preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o con FCBP durante l'assunzione di lenalidomide o isatuximab, durante qualsiasi interruzione della dose e per 5 mesi dopo l'ultima dose di lenalidomide o isatuximab, II. Non donare seme o sperma durante il trattamento con lenalidomide, durante le interruzioni della somministrazione e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di lenalidomide e/o isatuximab.

III. Ricevere consulenza sulle precauzioni in gravidanza e sui potenziali rischi di esposizione fetale a lenalidomide almeno ogni 28 giorni l) Tutti i soggetti devono: I. Accettare di astenersi dal donare il sangue durante l'assunzione di lenalidomide, durante le interruzioni della somministrazione e per almeno 5 mesi dopo la ultima dose di lenalidomide e/o Isatuximab.

II. Accetti di non somministrare mai lenalidomide a un'altra persona. III. Accettare di restituire allo sperimentatore tutte le capsule di lenalidomide non utilizzate (ad eccezione delle capsule di lenalidomide prescritte) IV. Tenere presente che durante ogni ciclo di lenalidomide durante la terapia di induzione e consolidamento non può essere dispensata più di una fornitura di lenalidomide di 28 giorni e può essere prescritta durante la terapia di mantenimento.

Criteri di esclusione:

1. Test di Coombs diretto anemia emolitica positiva.
2. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
3. Anamnesi o presenza di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, emorragia subaracnoidea o altra emorragia del SNC, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi.
4. Soggetto con leucemia plasmacellulare attiva o pregressa, macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS o amiloidosi clinicamente significativa.
5. Pazienti con MM non secernente.
6. Amiloidosi AL sistemica (ad eccezione dell'amiloidosi AL della BM).
7. Precedente chemioterapia o radioterapia negli ultimi 5 anni eccetto la radioterapia locale in caso di progressione del mieloma locale o malattie benigne, come malattie tiroidee non maligne. (Nota: i pazienti possono aver ricevuto una dose cumulativa fino a 320 mg di desametasone o equivalente come terapia di emergenza.) Una precedente terapia a causa del mieloma latente può essere accettabile. In questo caso l'investigatore coordinatore o il suo sostituto deve essere consultato prima dell'inclusione.

8. Pazienti con una delle seguenti anomalie di laboratorio:

   I. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.000/μL. II. Conta piastrinica < 50.000 mm3 in assenza di supporto trasfusionale. III. Clearance della creatinina sierica (CrCl) < 30 mL/min. IV. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) sierica > 2,5 × limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia dovuto a infiltrazione epatica da parte delle cellule del mieloma), bilirubina totale sierica > 1,5 × ULN o > 3,0 mg/dL per soggetti con Sindrome di Gilbert.

   V. Rapporto internazionale (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 1,5 × ULN, o anamnesi di emorragia di grado ≥ 2 entro 30 giorni, o il soggetto richiede un trattamento in corso con dosaggio terapeutico cronico di anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina a basso peso molecolare o inibitori del fattore Xa).

9. Ecocardiogramma (ECHO) con frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45%.
10. Una funzione polmonare inadeguata definita come saturazione di ossigeno (Sa02) < 92% in aria ambiente

11. Noto per essere sieropositivo o per avere un'infezione attiva da epatite A, B o C.

    Infezione da virus dell'epatite B non controllata o attiva (HBV): pazienti con positività per HBsAg e/o HBV DNA

    Di nota:

    Il paziente può essere idoneo se l'immunoglobulina G anti-HBc (IgG) è positiva (con o senza positività anti-HBs) ma HBsAg e HBV DNA sono negativi.

    Se la terapia anti-HBV in relazione a una precedente infezione è stata iniziata prima dell'inizio dell'IMP, la terapia anti-HBV e il monitoraggio devono continuare per tutto il periodo di trattamento in studio.

    I pazienti con HBsAg negativo e HBV DNA positivo osservati durante il periodo di screening saranno valutati da uno specialista per l'inizio del trattamento antivirale: il trattamento in studio potrebbe essere proposto se l'HBV DNA diventa negativo e tutti gli altri criteri dello studio sono ancora soddisfatti.

    Infezione attiva da HCV: HCV RNA positivo e anti-HCV negativo

    Di nota:

    Sono ammissibili i pazienti con terapia antivirale per HCV iniziata prima dell'inizio dell'IMP e anticorpi HCV positivi. La terapia antivirale per HCV deve continuare per tutto il periodo di trattamento fino alla sieroconversione.

    Sono idonei i pazienti con anti-HCV positivo e HCV RNA non rilevabile senza terapia antivirale per HCV.

12. - Soggetti con precedente storia di tumori maligni, diversi da MM, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 5 anni.
13. Soggetti con polineuropatia grave con dolore associato
14. Ipersensibilità o allergia verso uno qualsiasi dei farmaci in studio.
15. Controindicazioni contro uno qualsiasi dei farmaci in studio come indicato nella brochure dello sperimentatore o equivalente.
16. Detenuti o soggetti che sono legalmente istituzionalizzati, o coloro che non vogliono o non possono rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio, altre procedure di studio e restrizioni di studio.
17. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico durante questo studio o entro 4 settimane prima dell'ingresso in questo studio. Possono esserci eccezioni a discrezione dell'investigatore (coordinatore).
18. Infezione sistemica attiva e infezioni gravi che richiedono un trattamento con una somministrazione parenterale di antibiotici.
19. Qualsiasi condizione medica clinicamente significativa e incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio eccessivo o potrebbe interferire con la conformità o l'interpretazione dei risultati dello studio.

20. Ipersensibilità o anamnesi di intolleranza a steroidi, mannitolo, amido pregelatinizzato, sodio stearil fumarato, istidina (come base e sale cloridrato), arginina cloridrato, poloxamer 188, saccarosio o uno qualsiasi degli altri componenti dell'intervento in studio che non sono suscettibili di premedicazione con steroidi e H2 bloccanti o vieterebbero ulteriori trattamenti con questi agenti.

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