Связанная с экспрессией и адаптированная к R-ISS стратификация для терапии первой линии у пациентов с множественной миеломой (ELIAS)

Критерии включения:

1. впервые диагностированная, нелеченая, симптоматическая, подтвержденная миелома (в соответствии с пересмотренными критериями гиперкальциемии, почечной дисфункции, анемии и поражения костей (CRAB) 2014 г., см. или экстрамедуллярная плазмоцитома и любое одно или несколько из следующих явлений, определяющих миелому: I. Гиперкальциемия: кальций в сыворотке >0,25 ммоль/л (>1 мг/дл) выше верхней границы нормы или >2,75 ммоль/л (>11 мг/дл) II. Почечная недостаточность: креатинин сыворотки > 177 мкмоль/л (> 2 мг/дл) III. Анемия: уровень гемоглобина >20 г/л ниже нижней границы нормы или уровень гемоглобина ниже 10 г/дл.

   IV. Поражения костей: одно или несколько остеолитических поражений при рентгенографии скелета, КТ или ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная томография) V. Процент клональных плазматических клеток костного мозга ≥60% VI. Вовлеченные: доля невовлеченных свободных легких цепей в сыворотке ≥100 VII. >1 очаговое поражение на МРТ

2. Наличие измеримого заболевания:

   I. М-белок в сыворотке ≥ 0,5 г/дл или М-белок в моче ≥ 200 мг/24 часа. II. Уровень вовлеченных FLC (свободных легких цепей) ≥ 10 мг/дл при условии, что соотношение sFLC (свободных легких цепей) является ненормальным.

3. Р-ИСС этап I33 (см. приложение 2)
4. Стандартный паттерн экспрессии генов изолированной плазматической клетки на основе анализа SKY92 GEP
5. Должно быть ≥ 18 и ≤70 лет на момент подписания формы информированного согласия.
6. По мнению исследователя, он должен быть в состоянии придерживаться графика визитов в рамках исследования и других требований протокола.
7. ВОЗ (см. Приложение 3) функциональный статус 0-2 (ВОЗ=2 допускается только в том случае, если он вызван ММ, а не сопутствующими заболеваниями).
8. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Подписанное информированное согласие должно быть получено перед любой конкретной процедурой исследования.
9. Подходит для ретрансфузии высоких доз мелфалана и стволовых клеток.

10. Субъекты должны иметь адекватный сосудистый доступ для лейкафереза

    .

11. Мужчина или женщина

Участники мужского пола:

Участник-мужчина должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода вмешательства и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы лечения изатуксимабом и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

Женщины-участницы:

Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

i) Не женщина детородного возраста (FCBP), ИЛИ ii) FCBP, у которой должен быть отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 миллилитров (мМЕ)/мл в течение 28 дней до и повторно в течение 24 дней. часов до начала приема исследуемого препарата и перед каждым циклом исследуемого лечения, а также на 21-й день вводной и экспериментальной консолидации рук, а также каждые 28 дней во время всех остальных циклов. При появлении обильных менструаций или задержке менструации необходимо провести дополнительные анализы. Участники должны либо взять на себя обязательство продолжать воздержание от гетеросексуальных контактов, либо применять высокоэффективный метод контроля над рождаемостью в течение периода вмешательства и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы лечения изатуксимабом. Примечание: продолжительность контрацепции также должна учитывать любую поддерживающую терапию.

Все женщины:

Необходимо понимать вред и опасность, которые леналидомид может причинить нерожденному плоду, и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием леналидомида.

Женщины детородного возраста (FCBP) должны понимать необходимость эффективной контрацепции без перерыва. Это должно быть за 28 дней до начала приема леналидомида, изатуксимаба, на протяжении всего периода исследования и не менее чем через 5 месяцев после последней дозы леналидомида или изатуксимаба.

Все пациенты женского и мужского пола, имеющие фертильных партнеров, должны придерживаться следующих рекомендаций:

I. Если пациентки постоянно бесплодны или находятся в постменопаузе, считается, что они не имеют детородного потенциала. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативных медицинских причин.

II. Женщины-пациенты с фертильностью (и мужчины-пациенты с фертильными партнерами) должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции (индекс Перла).

III. Согласно «Рекомендациям, касающимся контрацепции и тестов на беременность в клинических испытаниях» (Группа содействия клиническим испытаниям, 15 сентября 2014 г.), методы контроля над рождаемостью, которые считаются очень эффективными, включают:

• Комбинированные (включая эстроген и прогестерон) гормональные контрацептивы, связанные с подавлением овуляции*:

  • устный
  • во влагалище
  • Трансдермально * Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид и дексаметазон, не рекомендуется использование комбинированных оральных контрацептивов, и метод следует изменить.

• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестерон, связанная с ингибированием овуляции*:

  • устный
  • Инъекционный
  • Имплантируемый
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Партнер, подвергшийся вазэктомии (с подтвержденным хирургическим успехом)
• Половое воздержание (если это соответствует обычному образу жизни субъекта) IV. Исследуемый медицинский продукт (ИМП) может взаимодействовать с гормональными контрацептивами и может снижать эффективность методов контрацепции V. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны добавить барьерный метод в качестве второй формы контрацепции, поскольку в настоящее время неизвестно, леналидомид, изатуксимаб, бортезомиб или дексаметазон может снизить эффективность гормональных контрацептивов.

VI. При грудном вскармливании леналидомид и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, секретируется ли изатуксимаб в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Кормление грудью следует прекратить во время лечения леналидомидом и изатуксимабом VII. Необходимо придерживаться регулярных тестов на беременность (не реже одного раза в 21 день во время индукции и консолидации (экспериментальная группа) и 28 дней во время поддерживающих и других циклов терапии, при нерегулярных менструациях не реже одного раза в две недели, при появлении обильных менструаций или задержке менструации, необходимо провести дополнительные испытания).

VIII. Уведомить следователя, если метод контрацепции изменился. IX. Немедленно уведомить следователя в случае беременности

Субъекты мужского пола должны согласиться:

I. использовать презерватив во время полового контакта с беременной женщиной или FCBP во время приема леналидомида или изатуксимаба, во время любых перерывов в приеме и в течение 5 месяцев после последней дозы леналидомида или изатуксимаба, II. Не сдавайте сперму или сперму во время приема леналидомида, во время перерывов в приеме и в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы леналидомида и/или изатуксимаба.

III. Получать консультации о мерах предосторожности при беременности и потенциальном риске воздействия леналидомида на плод не реже одного раза в 28 дней. последней дозы леналидомида и/или изатуксимаба.

II. Согласитесь никогда не давать леналидомид другому человеку. III. Согласитесь вернуть исследователю все неиспользованные капсулы леналидомида (за исключением прописанных капсул леналидомида). IV. Имейте в виду, что не более 28-дневного запаса леналидомида можно отпускать с каждым циклом леналидомида во время индукционной и консолидирующей терапии и назначать во время поддерживающей терапии.

Критерий исключения:

1. Прямая проба Кумбса положительная гемолитическая анемия.
2. Поражение центральной нервной системы (ЦНС).
3. История или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, судороги, парез, афазия, инсульт, субарахноидальное кровоизлияние или другое кровотечение ЦНС, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром или психоз.
4. Субъект с активным лейкозом плазматических клеток или в анамнезе, макроглобулинемией Вальденстрема, синдромом POEMS или клинически значимым амилоидозом.
5. Пациенты с несекреторной ММ.
6. Системный AL-амилоидоз (за исключением AL-амилоидоза костного мозга).
7. Предыдущая химиотерапия или лучевая терапия в течение последних 5 лет, за исключением местной лучевой терапии в случае локального прогрессирования миеломы или доброкачественных заболеваний, таких как доброкачественные заболевания щитовидной железы. (Примечание: пациенты могли получить кумулятивную дозу дексаметазона до 320 мг или эквивалент в качестве экстренной терапии.) Предшествующая терапия из-за тлеющей миеломы может быть приемлемой. В этом случае перед включением необходимо проконсультироваться со следователем-координатором или его заместителем.

8. Пациенты с любой из следующих лабораторных аномалий:

   I. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1000/мкл. II. Количество тромбоцитов < 50 000 мм3 при отсутствии трансфузионной поддержки. III. Клиренс креатинина сыворотки (CrCl) < 30 мл/мин. IV. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке > 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением случаев инфильтрации печени клетками миеломы), общий билирубин в сыворотке > 1,5 × ВГН или > 3,0 мг/дл для пациентов с документально подтвержденным Синдром Жильбера.

   V. Международное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) > 1,5 × ВГН, или кровотечение ≥ 2 степени в анамнезе в течение 30 дней, или субъекту требуется постоянное лечение терапевтическими дозами антикоагулянтов (например, варфарин, низкомолекулярный гепарин или ингибиторы фактора Ха).

9. Эхокардиограмма (ЭХО) с фракцией выброса левого желудочка <45%.
10. Неадекватная функция легких определяется как насыщение кислородом (Sa02) < 92 % на комнатном воздухе.

11. Известно, что он ВИЧ+ или имеет активную инфекцию гепатита А, В или С.

    Неконтролируемая или активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ): пациенты с положительным результатом на HBsAg и/или ДНК ВГВ.

    Отметить:

    Пациент может соответствовать критериям, если положительный результат на анти-HBc-иммуноглобулин G (IgG) (с или без положительного результата на анти-HBs), но отрицательный результат на HBsAg и ДНК HBV.

    Если анти-ВГВ-терапия в связи с предшествующей инфекцией была начата до начала ИЛП, анти-ВГВ-терапию и мониторинг следует продолжать в течение всего периода исследуемого лечения.

    Пациенты с отрицательным результатом HBsAg и положительным результатом на ДНК ВГВ, обнаруженным в период скрининга, будут обследованы специалистом для начала противовирусного лечения: исследуемое лечение может быть предложено, если ДНК ВГВ станет отрицательным, а все остальные критерии исследования по-прежнему будут соблюдены.

    Активная инфекция HCV: положительная РНК HCV и отрицательная анти-HCV

    Отметить:

    Пациенты с противовирусной терапией ВГС, начатой ​​до начала ИЛП и положительными антителами к ВГС, имеют право на участие. Противовирусную терапию ВГС следует продолжать в течение всего периода лечения до сероконверсии.

    Пациенты с положительным результатом на анти-ВГС и неопределяемой РНК ВГС без противовирусной терапии ВГС имеют право на участие.

12. Субъекты с предшествующим анамнезом злокачественных новообразований, кроме ММ, если только субъект не был свободен от заболевания в течение ≥ 5 лет.
13. Субъекты с тяжелой полинейропатией с сопутствующей болью
14. Гиперчувствительность или аллергия на любой из исследуемых препаратов.
15. Противопоказания к любому из исследуемых препаратов, указанные в брошюре исследователя или ее эквиваленте.
16. Заключенные или субъекты, которые на законных основаниях помещены в лечебные учреждения, или те, кто не желает или не может соблюдать запланированные посещения, план введения лекарств, лабораторные тесты, другие процедуры исследования и ограничения исследования.
17. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании во время этого исследования или в течение 4 недель до включения в это исследование. Возможны исключения по усмотрению (координирующего) исследователя.
18. Активная системная инфекция и тяжелые инфекции, требующие лечения парентеральным введением антибиотиков.
19. Любые клинически значимые, неконтролируемые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента чрезмерному риску или могут помешать соблюдению или интерпретации результатов исследования.

20. Гиперчувствительность или непереносимость в анамнезе стероидов, маннита, прежелатинизированного крахмала, стеарилфумарата натрия, гистидина (в виде основания и гидрохлорида), аргинина гидрохлорида, полоксамера 188, сахарозы или любых других компонентов исследуемого вмешательства, которые не поддаются премедикации стероидами. и Н2-блокаторы, или запрещает дальнейшее лечение этими агентами.

    -