Połączona z ekspresją i dostosowana do R-ISS stratyfikacja dla terapii pierwszego rzutu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (ELIAS)

Kryteria przyjęcia:

1. nowo rozpoznany, nieleczony, objawowy, udokumentowany szpiczak (według poprawionych kryteriów CRAB z 2014 r. dotyczących hiperkalcemii, dysfunkcji nerek, niedokrwistości i zmian kostnych, patrz Załącznik 1) z klonalnymi komórkami plazmatycznymi szpiku kostnego (BM) ≥10% lub potwierdzoną biopsją szpiku kostnego lub pozaszpikowy szpiczak i jedno lub więcej z następujących zdarzeń definiujących szpiczaka: I. Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl) II. Niewydolność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. Niedokrwistość: wartość hemoglobiny >20 g/l poniżej dolnej granicy normy lub wartość hemoglobiny niższa niż 10 g/dl.

   IV. Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w radiografii szkieletowej, tomografii komputerowej lub PET-CT (pozytronowa tomografia emisyjna) V. Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych BM ≥60% VI. Zaangażowane: niezaangażowane stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy ≥100 VII. >1 zmiana ogniskowa w badaniu MRI

2. Obecność mierzalnej choroby:

   I. Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl lub białko M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny. II. Zaangażowany poziom FLC (wolnego łańcucha lekkiego) ≥ 10 mg/dl, jeśli stosunek sFLC (wolnego łańcucha lekkiego) jest nieprawidłowy.

3. R-ISS etap I33 (patrz załącznik 2)
4. Standardowy wzór ekspresji genów wyizolowanych komórek plazmatycznych oparty na teście SKY92 GEP
5. Musi mieć ≥ 18 i ≤ 70 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
6. Musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu w opinii badacza.
7. Stan sprawności WHO (patrz Załącznik 3) 0-2 (WHO=2 jest dozwolone tylko wtedy, gdy jest spowodowane przez MM, a nie przez choroby współistniejące).
8. Zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody. Podpisaną świadomą zgodę należy uzyskać przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem.
9. Nadaje się do retransfuzji dużych dawek melfalanu i komórek macierzystych.

10. Pacjenci muszą mieć odpowiedni dostęp naczyniowy do leukaferezy

    .

11. Mężczyzna czy kobieta

Uczestnicy płci męskiej:

Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie interwencji i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce leczenia izatuksymabem oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Uczestniczki:

Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

i) Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (FCBP), LUB ii) FCBP, która musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 jednostek mililitrów (mIU)/ml w ciągu 28 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku i przed każdym cyklem badanego leku, jak również w 21. dniu indukcji i konsolidacji ramienia eksperymentalnego, a także co 28 dni podczas wszystkich pozostałych cykli. Jeśli pojawi się obfita miesiączka lub miesiączka się opóźni, należy wykonać dodatkowe badania. Uczestnicy muszą albo zobowiązać się do kontynuowania abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie interwencji i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki izatuksymabu.

Wszystkie kobiety:

Musi rozumieć szkody i zagrożenia, jakie lenalidomid może powodować dla nienarodzonego płodu, oraz niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu.

Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą zrozumieć potrzebę skutecznej antykoncepcji, bez przerwy. Powinno to nastąpić 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, izatuksymabem, przez cały czas trwania badania i co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu lub izatuksymabu.

Wszyscy pacjenci płci żeńskiej i męskiej mający płodnych partnerów muszą przestrzegać następujących zaleceń:

I. Jeśli pacjentki są trwale bezpłodne lub są po menopauzie, uważa się, że nie mogą zajść w ciążę. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki w ciągu 12 miesięcy bez innych przyczyn medycznych.

II. Pacjentki z płodnością (oraz pacjenci z płodnymi partnerami) muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (indeks perłowy).

III. Zgodnie z „Zaleceniami dotyczącymi antykoncepcji i testów ciążowych w badaniach klinicznych” (Clinical Trial Facilitation Group, 2014-09-15) do metod antykoncepcji uznawanych za bardzo skuteczne należą:

• Złożona (zawierająca estrogeny i progesteron) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji*:

  • doustny
  • w pochwie
  • Przezskórne * Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u osób ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid i deksametazon nie zaleca się stosowania złożonych doustnych tabletek antykoncepcyjnych i należy zmienić metodę

• Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progesteron związana z hamowaniem owulacji*:

  • doustny
  • Do wstrzykiwań
  • Wszczepialne
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS)
• Partner po wazektomii (z potwierdzonym sukcesem chirurgicznym)
• Abstynencja seksualna (jeśli jest zgodna ze zwykłym trybem życia osoby badanej) IV. Badany produkt leczniczy (IMP) może wchodzić w interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi i może zmniejszać skuteczność metod antykoncepcyjnych V. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodać metodę mechaniczną jako drugą formę antykoncepcji, ponieważ obecnie nie wiadomo, czy lenalidomid, izatuksymab, bortezomib czy deksametazon może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

VI. Karmienie piersią lenalidomid i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie wiadomo, czy izatuksymab przenika do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia lenalidomidem i izatuksymabem VII należy przerwać karmienie piersią. Należy stosować się do regularnych testów ciążowych (co najmniej co 21 dni podczas indukcji i konsolidacji (grupa eksperymentalna) oraz 28 dni podczas podtrzymujących i innych cykli terapeutycznych, w przypadku nieregularnych miesiączek co najmniej co dwa tygodnie, jeśli pojawiają się obfite miesiączki lub miesiączka się opóźnia, należy wykonać dodatkowe badania).

VIII. Poinformuj badacza, jeśli metoda antykoncepcji zostanie zmieniona. IX. W przypadku ciąży należy natychmiast powiadomić badacza

Mężczyźni muszą wyrazić zgodę:

I. używania prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z ciężarną lub FCBP podczas przyjmowania lenalidomidu lub izatuksymabu, podczas wszelkich przerw w podawaniu oraz przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu lub izatuksymabu, II. Nie oddawać nasienia ani nasienia podczas przyjmowania lenalidomidu, podczas przerw w dawkowaniu i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki lenalidomidu i (lub) izatuksymabu.

III. Co najmniej raz na 28 dni uzyskać poradę dotyczącą środków ostrożności w czasie ciąży i potencjalnego ryzyka narażenia płodu na lenalidomid l) Wszyscy uczestnicy muszą: I. Zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas przyjmowania lenalidomidu, podczas przerw w podawaniu i przez co najmniej 5 miesięcy po ostatnią dawkę lenalidomidu i (lub) izatuksymabu.

II. Zgódź się nigdy nie podawać lenalidomidu innej osobie. III. Zobowiązać się do zwrotu badaczowi wszystkich niewykorzystanych kapsułek lenalidomidu (z wyjątkiem kapsułek lenalidomidu przepisanych przez lekarza) IV. Należy pamiętać, że w każdym cyklu lenalidomidu podczas terapii indukcyjnej i konsolidacyjnej można zrezygnować z więcej niż 28-dniowego zapasu lenalidomidu i przepisać go podczas leczenia podtrzymującego.

Kryteria wyłączenia:

1. Bezpośredni test Coombsa z dodatnim wynikiem niedokrwistości hemolitycznej.
2. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
3. Historia lub obecność klinicznie istotnych patologii OUN, takich jak padaczka, drgawki, niedowład, afazja, udar, krwotok podpajęczynówkowy lub inne krwawienia do OUN, ciężkie urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgu lub psychoza.
4. Pacjent z czynną lub w wywiadzie białaczką plazmatyczną, makroglobulinemią Waldenströma, zespołem POEMS lub klinicznie istotną amyloidozą.
5. Pacjenci z niewydzielniczym MM.
6. Ogólnoustrojowa amyloidoza AL (z wyjątkiem amyloidozy AL BM).
7. Wcześniejsza chemioterapia lub radioterapia w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem miejscowej radioterapii w przypadku miejscowej progresji szpiczaka lub łagodnych chorób, takich jak niezłośliwe choroby tarczycy. (Uwaga: pacjenci mogli otrzymać skumulowaną dawkę do 320 mg deksametazonu lub równoważną dawkę jako terapię doraźną). Wcześniejsze leczenie z powodu szpiczaka tlącego może być dopuszczalne. W takim przypadku przed włączeniem należy skonsultować się z badaczem koordynującym lub jego zastępcą.

8. Pacjenci z którąkolwiek z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

   I. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1000/μl. II. Liczba płytek krwi < 50 000 mm3 przy braku wspomagania transfuzji. III. Klirens kreatyniny w surowicy (CrCl) < 30 ml/min. IV. Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) > 2,5 × górna granica normy (GGN) (chyba że jest to spowodowane naciekiem wątroby przez komórki szpiczaka), bilirubina całkowita w surowicy > 1,5 × GGN lub > 3,0 mg/dl u pacjentów z udokumentowaną Zespół Gilberta.

   V. Współczynnik międzynarodowy (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) > 1,5 × ULN lub krwotok stopnia ≥ 2. w ciągu ostatnich 30 dni lub pacjent wymaga ciągłego leczenia przewlekłymi, terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi (np. warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa lub inhibitory czynnika Xa).

9. Echokardiogram (ECHO) z frakcją wyrzutową lewej komory < 45%.
10. Niewłaściwa czynność płuc zdefiniowana jako nasycenie tlenem (Sa02) < 92% w powietrzu pokojowym

11. Wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV lub ma aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C.

    Niekontrolowane lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg i/lub HBV DNA

    Nutowy:

    Pacjent może się kwalifikować, jeśli immunoglobulina G (IgG) anty-HBc jest dodatnia (z lub bez anty-HBs), ale HBsAg i DNA HBV są ujemne.

    Jeśli terapia anty-HBV w związku z wcześniejszą infekcją została rozpoczęta przed rozpoczęciem IMP, terapia anty-HBV i monitorowanie powinny być kontynuowane przez cały okres leczenia w ramach badania.

    Pacjenci z ujemnym wynikiem HBsAg i dodatnim wynikiem HBV DNA stwierdzeni podczas okresu przesiewowego zostaną poddani ocenie przez specjalistę pod kątem rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego: leczenie w ramach badania można zaproponować, jeśli wynik badania HBV DNA będzie ujemny, a wszystkie pozostałe kryteria badania nadal będą spełnione.

    Aktywne zakażenie HCV: dodatni HCV RNA i ujemny anty-HCV

    Nutowy:

    Kwalifikują się pacjenci z terapią przeciwwirusową HCV rozpoczętą przed rozpoczęciem IMP i dodatnimi przeciwciałami HCV. Terapia przeciwwirusowa HCV powinna być kontynuowana przez cały okres leczenia, aż do serokonwersji.

    Kwalifikują się pacjenci z pozytywnym wynikiem anty-HCV i niewykrywalnym RNA HCV bez terapii przeciwwirusowej HCV.

12. Pacjenci, u których w przeszłości występowały nowotwory złośliwe inne niż MM, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 5 lat.
13. Pacjenci z ciężką polineuropatią z towarzyszącym bólem
14. Nadwrażliwość lub alergia na którykolwiek z badanych leków.
15. Przeciwwskazania do stosowania któregokolwiek z badanych leków, jak określono w broszurze Badacza lub jej odpowiedniku.
16. Więźniowie lub poddani, którzy są prawnie umieszczeni w instytucjach, lub ci, którzy nie chcą lub nie mogą przestrzegać zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań laboratoryjnych, innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych.
17. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w trakcie tego badania lub w ciągu 4 tygodni przed przystąpieniem do tego badania. Mogą istnieć wyjątki według uznania (koordynującego) badacza.
18. Aktywne zakażenie ogólnoustrojowe i ciężkie zakażenia wymagające leczenia pozajelitowym podawaniem antybiotyków.
19. Wszelkie istotne klinicznie, niekontrolowane stany medyczne, które w opinii Badacza naraziłyby pacjenta na nadmierne ryzyko lub mogłyby zakłócić zgodność lub interpretację wyników badania.

20. Nadwrażliwość lub nietolerancja w wywiadzie na steroidy, mannitol, preżelatynizowaną skrobię, stearylofumaran sodu, histydynę (jako zasadę i chlorowodorek), chlorowodorek argininy, poloksamer 188, sacharozę lub którykolwiek z pozostałych składników interwencji badawczej, których nie można poddać premedykacji steroidami i H2-blokerów lub uniemożliwiłoby dalsze leczenie tymi lekami.

    -