多发性骨髓瘤患者一线治疗的表达相关和 R-ISS 适应分层 (ELIAS)

纳入标准：

1. 新诊断的、未经治疗的、有症状的、有记录的骨髓瘤（根据 2014 年修订的高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病变 (CRAB) 标准，参见附录 1）伴克隆性骨髓 (BM) 浆细胞≥10% 或经活检证实的骨性或髓外浆细胞瘤以及以下任何一种或多种骨髓瘤定义事件： I. 高钙血症：血清钙 >0.25 mmol/L (>1 mg/dl) 高于正常上限或 >2.75 mmol/L (>11 毫克/分升) II. 肾功能不全：血清肌酐 > 177 μmol/l (>2 mg/dl) III. 贫血：血红蛋白值低于正常下限 >20 g/l 或血红蛋白值低于 10g/dl。

   四、骨病变：骨骼 X 线、CT 或 PET-CT（正电子发射断层扫描）显示一处或多处溶骨性病变 V. 克隆性 BM 浆细胞百分比≥60% VI. 受累：未受累血清游离轻链比率≥100 VII． MRI 检查 >1 个局灶性病变

2. 可测量疾病的存在：

   I. 血清 M 蛋白 ≥ 0.5 g/dL 或尿 M 蛋白 ≥ 200 mg/24 小时。 二。 涉及的 FLC（游离轻链）水平 ≥ 10 mg/dl，前提是 sFLC（游离轻链）比率异常。

3. R-ISS I33 阶段（见附录 2）
4. 基于 SKY92 GEP 检测的分离浆细胞标准基因表达模式
5. 签署知情同意书时必须年满 18 岁且 ≤70 岁。
6. 必须能够遵守研究访问时间表和研究者认为的其他协议要求。
7. WHO（见附录 3）表现状态 0-2（WHO=2 仅当由 MM 而不是合并症引起时才允许）。
8. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 在任何研究特定程序之前，必须获得签署的知情同意书。
9. 适用于大剂量美法仑和干细胞再输注。

10. 受试者必须有足够的血管通路以进行白细胞分离术

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11. 男性或女性

男性参与者：

男性参与者必须同意在干预期间和最后一剂 isatuximab 治疗后至少 5 个月内使用避孕措施，并且在此期间不要捐献精子。

女性参与者：

女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

i) 不是育龄女性 (FCBP)，或 ii) 必须在 28 天内和 24 天内再次进行血清或尿液妊娠试验阴性且灵敏度至少为 25 毫升单位 (mIU)/mL 的 FCBP在开始研究药物之前和每个研究治疗周期之前以及诱导和实验组巩固的第 21 天之前以及所有其他周期中的每 28 天。 如果出现月经过多或月经延迟，则必须进行额外的检查。 参与者必须承诺继续戒除异性性交或在干预期间和最后一剂 isatuximab 治疗后至少 5 个月内采用高效的节育方法 注意：避孕持续时间还应考虑任何骨干疗法

所有女性：

必须了解来那度胺可能对未出生胎儿造成的损害和危害，以及与使用来那度胺相关的必要预防措施。

育龄女性 (FCBPs) 必须了解不间断地采取有效避孕措施的必要性。 这应该是开始来那度胺、isatuximab 之前的 28 天，贯穿整个研究持续时间，并且至少在最后一次来那度胺或 isatuximab 给药后 5 个月。

所有有生育伴侣的女性和男性患者都必须遵守以下建议：

一、如果女性患者永久不育或绝经后，则视为无生育能力。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术。 绝经后状态定义为 12 个月内没有其他医学原因没有月经。

二。有生育能力的女性患者（以及有生育伴侣的男性患者）必须同意使用有效的避孕方法（珍珠指数

三、 根据《临床试验中与避孕和妊娠试验相关的建议》（Clinical Trial Facilitation Group，2014-09-15），被认为非常有效的避孕方法包括：

• 与排卵抑制相关的联合（包括雌激素和黄体酮）激素避孕药*：

  • 口服
  • 在阴道内
  • 透皮 *由于多发性骨髓瘤患者服用来那度胺和地塞米松会增加静脉血栓栓塞的风险，因此不推荐使用复方口服避孕药，应改变方法

• 与抑制排卵相关的仅黄体酮激素避孕*：

  • 口服
  • 可注射
  • 植入式
• 宫内节育器 (IUD)
• 宫内激素释放系统 (IUS)
• 输精管结扎的伴侣（确认手术成功）
• 性禁欲（与受试者通常的生活方式一致时） IV. Investigational medical product (IMP) 可能与激素避孕药相互作用，并可能降低避孕方法的有效性 V. 使用激素避孕药的女性应添加屏障方法作为第二种避孕方式，因为目前尚不清楚是来那度胺、伊沙妥昔单抗、硼替佐米还是地塞米松可能会降低激素避孕药的有效性。

六。母乳喂养的来那度胺及其代谢物在人乳汁中排泄。 不知道伊沙妥昔单抗是否分泌到乳汁中。 不能排除对新生儿/婴儿的风险。 在来那度胺和伊沙妥昔单抗 VII 治疗期间应停止母乳喂养。 必须坚持定期进行妊娠试验（在诱导和巩固期间至少每 21 天一次（实验组），在维持和其他治疗周期期间至少每 28 天一次，如果月经不调至少每两周一次，如果月经量多或月经延迟，必须进行额外的测试）。

八。 如果避孕方法改变，通知研究者。 九。 如果怀孕，立即通知调查员

男性受试者必须同意：

I. 在服用来那度胺或 isatuximab 期间与怀孕女性或 FCBP 发生性接触时，在任何剂量中断期间以及最后一次服用来那度胺或 isatuximab 后 5 个月内使用避孕套，II。 在接受来那度胺期间、剂量中断期间以及最后一剂来那度胺和/或伊沙妥昔单抗后至少 5 个月内不要捐献精液或精子。

三、至少每 28 天接受一次关于妊娠预防措施和胎儿暴露于来那度胺的潜在风险的咨询 l) 所有受试者必须： I. 同意在服用来那度胺期间、给药中断期间以及给药后至少 5 个月内不献血最后一剂来那度胺和/或伊沙妥昔单抗。

二。同意永远不要给另一个人来那度胺。 三、 同意将所有未使用的来那度胺胶囊退还给研究者（处方来那度胺胶囊除外） IV. 请注意，在诱导和巩固治疗期间，每个周期的来那度胺可免除不超过 28 天的来那度胺供应，并在维持治疗期间开具处方。

排除标准：

1. 直接 Coombs 试验阳性溶血性贫血。
2. 中枢神经系统 (CNS) 的参与。
3. 临床相关中枢神经系统病变的病史或存在，例如癫痫、癫痫发作、轻瘫、失语症、中风、蛛网膜下腔出血或其他中枢神经系统出血、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、器质性脑综合征或精神病。
4. 患有浆细胞白血病、Waldenström 巨球蛋白血症、POEMS 综合征或有临床意义的淀粉样变性的活动性或病史的受试者。
5. 患有非分泌性 MM 的患者。
6. 系统性 AL 淀粉样变性（BM 的 AL 淀粉样变性除外）。
7. 过去 5 年内接受过化疗或放疗，但局部骨髓瘤进展或良性疾病（如非恶性甲状腺疾病）的局部放疗除外。 （注意：患者可能接受了累积剂量高达 320 毫克的地塞米松或等效药物作为紧急治疗。） 先前因冒烟性骨髓瘤而进行的治疗可能是可以接受的。 在这种情况下，必须在纳入之前咨询协调调查员或其副手。

8. 具有以下任何实验室异常的患者：

   I. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1,000/μL。 二。 在没有输血支持的情况下血小板计数 < 50,000 mm3。 三、 血清肌酐清除率 (CrCl) < 30 mL/min。 四、 血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 2.5 × 正常上限 (ULN)（除非由于骨髓瘤细胞的肝脏浸润），血清总胆红素 > 1.5 × ULN 或 > 3.0 mg/dL吉尔伯特综合症。

   V. 国际比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) > 1.5 × ULN，或 30 天内有 ≥ 2 级出血史，或受试者需要持续接受慢性治疗剂量的抗凝剂治疗（例如 华法林、低分子肝素或因子 Xa 抑制剂）。

9. 左心室射血分数 < 45% 的超声心动图 (ECHO)。
10. 肺功能不足定义为室内空气中的氧饱和度 (SaO2) < 92 %

11. 已知为 HIV+ 或患有甲型、乙型或丙型肝炎活动性感染。

    不受控制或活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染：HBsAg 和/或 HBV DNA 阳性的患者

    注意事项：

    如果抗 HBc 免疫球蛋白 G (IgG) 阳性（有或没有抗 HBs 阳性）但 HBsAg 和 HBV DNA 为阴性，则患者符合条件。

    如果在开始 IMP 之前开始与既往感染相关的抗 HBV 治疗，则应在整个研究治疗期间继续进行抗 HBV 治疗和监测。

    筛选期间观察到的 HBsAg 阴性和 HBV DNA 阳性的患者将由专科医生评估是否开始抗病毒治疗：如果 HBV DNA 变为阴性且仍满足所有其他研究标准，则可以提出研究治疗。

    活动性 HCV 感染：HCV RNA 阳性和抗-HCV 阴性

    注意事项：

    在开始 IMP 之前开始接受 HCV 抗病毒治疗且 HCV 抗体阳性的患者符合条件。 HCV 的抗病毒治疗应在整个治疗期间持续进行，直至发生血清转化。

    抗 HCV 阳性且 HCV RNA 检测不到且未接受 HCV 抗病毒治疗的患者符合条件。

12. 既往有除 MM 以外的恶性肿瘤病史的受试者，除非该受试者已无疾病 ≥ 5 年。
13. 伴有疼痛的严重多发性神经病受试者
14. 对任何研究药物过敏或过敏。
15. 研究人员手册或等效文件中概述的任何研究药物的禁忌症。
16. 被合法收容的囚犯或受试者，或者那些不愿意或不能遵守预定的探视、药物管理计划、实验室测试、其他研究程序和研究限制的人。
17. 在本试验期间或进入本试验前4周内参加过另一项介入性临床试验。 （协调）调查员可自行决定是否存在例外情况。
18. 活动性全身感染和严重感染需要通过肠外抗生素治疗。
19. 研究者认为会使患者暴露于过度风险或可能干扰研究结果的依从性或解释的任何具有临床意义的、不受控制的医疗条件。

20. 对类固醇、甘露醇、预胶化淀粉、硬脂酰富马酸钠、组氨酸（作为碱和盐酸盐）、精氨酸盐酸盐、泊洛沙姆 188、蔗糖或研究干预中任何其他不适用于类固醇术前给药的成分过敏或不耐受史和 H2 受体阻滞剂或将禁止使用这些药物进行进一步治疗。

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