未治療の慢性リンパ性白血病に対する最小限の残存病変検出と組み合わせたピルトブルチニブとベネトクラクス、MIRACLE 試験

包含基準:

• 事前登録 - 参加基準
• 年齢 >= 18 歳。

• -（iw）CLL 2018基準に関する国際ワークショップによるCLLの確定診断、または世界保健機関（WHO）基準による生検で証明されたSLL。

  • 注: CLL の診断には、末梢血中の B リンパ球が 5 × 10^9/L を超える必要があります。 通常、CLL 細胞は CD19、CD5、および CD23 を発現し、CD20 の可変発現 (通常は暗い) を伴い、カッパまたはラムダ軽鎖制限を示します。
  • 注: 負のサイクリン D1 式および/または負の t(11;14) 転座を示すことによって、マントル細胞リンパ腫の診断を除外する必要があります。

• -化学療法、免疫療法、低分子阻害剤による標的療法、放射線療法、または細胞療法などの以前のCLL / SLL指向療法はありません。

  • 注: CLL に対する効果が確立されていない栄養補助食品治療 (緑茶やその他のハーブ療法、ビタミン補給に含まれるエピガロカテキンガレートや EGCG など) は、CLL/SLL を対象とした以前の治療とは見なされません。
  • 注: CLL/SLL 以外の適応症に対する以前のコルチコステロイド療法は、以前の CLL/SLL に向けられた療法とは見なされません。
  • 注: 急性 SLL 関連の症状または切迫した重度の臓器機能障害に対して与えられるコルチコステロイドの短期コース (例えば、=< 1 週間の静脈内投与または =< 2 週間の経口コルチコステロイド) は許可されます。
• 書面によるインフォームド コンセントを提供します。
• 登録 - 包含基準
• SLL の患者は、ベースラインで末梢血または骨髄のいずれかに測定可能な B 細胞クローン (CLL 免疫表現型の) を持っている必要があります (例: フローサイトメトリーによる)。

• 以下の治療適応症の少なくとも1つを満たす：

  • 貧血 (Hb < 11 g/dL) および/または血小板減少症 (血小板数 < 100 × 10^9/L) の発症または悪化によって明らかになる進行性骨髄不全の証拠。
  • -巨大なリンパ節（つまり、最長直径が10cm以上）または進行性または症候性のリンパ節腫脹。
  • -2か月間で50％以上の増加を伴う進行性リンパ球増加症、またはリンパ球倍加時間（LDT）が6か月未満。 LDT は、2 ～ 3 か月の観察期間にわたって 2 週間間隔で取得された絶対リンパ球数の線形回帰外挿によって取得できます。最初の血中リンパ球数が 30 × 10^9/L 未満の患者では、LDT を決定するのにより長い観察期間が必要になる場合があります。 CLL 以外のリンパ球増多に寄与する要因 (感染症、ステロイド投与など) は除外する必要があります。
  • コルチコステロイドに反応しにくい貧血または血小板減少症を含む自己免疫合併症。
  • 症候性または機能性結節外病変（皮膚、腎臓、肺、脊椎など）。
  • 以下のいずれかによって定義される疾患関連の症状：
  • 過去 6 か月以内の意図しない体重減少 >= 10%。
  • 著しい疲労（すなわち、仕事ができない、または通常の活動を行うことができない）。
  • 発熱 >= 100.4°F または 38.0°C が 2 週間以上続くが、感染の徴候はない。
  • 感染の形跡がなく、寝汗が 1 か月以上続く。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0、1 または 2
• 絶対好中球数 (ANC) >= 0.75 × 10^9/L (750/mm^3) (取得 =< 登録の 14 日前)
• -血小板数>= 50×10^9 / L（取得= <登録の14日前）
• ヘモグロビン >= 8 g/dL (取得 =< 登録の 14 日前)
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）およびプロトロンビン（PT）または国際正規化比（INR）= <1.5×正常上限（ULN）（取得= <登録の14日前）
• 総ビリルビン =< 1.5 × ULN (または、CLL/SLL による実質肝関与の証拠がある場合は =< 3 × ULN); -溶血またはギルバート病の患者は、間接ビリルビンが=<3×ULNであり、直接ビリルビンが=<1.5×ULNである場合に登録できます（取得= <登録の14日前）
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= <3×ULN（またはCLL / SLLによる実質肝関与の証拠がある場合は= <5×ULN）（取得= <登録の14日前）
• Cockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス>=40ml/分。

• -血清妊娠検査が陰性=登録の7日前までに行われた、出産の可能性がある人のみ。

  • 注: 生殖能のある人は次のように定義されます: 初潮で、閉経後 (および 2 年間の非治療誘発性無月経) または外科的に無菌でない人。
• 生殖能力のある男性と女性は、研究治療中およびピルトブルチニブの最終投与後6か月間、非常に効果的な（望ましい）または許容される形の避妊を使用することに同意する必要があります。
• 男性は、研究中および研究薬の最終投与後6か月間、精子を提供しないことをいとわない必要があります。
• 相関研究のために必須の研究血液、骨髄、唾液、および便の標本を提供する意欲。
• -フォローアップのために登録機関に戻る意思がある（治療中および臨床フォローアップ中）。

除外基準:

• 登録 - 除外基準

• この研究には、発生中の胎児および新生児に対する遺伝毒性、変異原性および催奇形性の影響が不明な治験薬が含まれているため、以下のいずれか:

  • 妊娠中の方。
  • -授乳中の人（授乳中の人は、研究中の治療を受けている間、または研究治療の最後の投与から6か月以内に授乳しないことに同意する場合に適格です）。
  • -治療中およびピルトブルチニブ後6か月間、適切な避妊を採用することを望まない、生殖能力のある男性または女性。
• リヒター変換の証拠。
• -CLL / SLLの中枢神経系（CNS）の関与（例、実質、軟髄膜、脳脊髄液[CSF]、頭蓋または脊髄神経根の関与）。
• -制御されていないアクティブな自己免疫合併症（例、アクティブな自己免疫性溶血性貧血または臨床的に重大な免疫性血小板減少症）。
• -CLL / SLLの治療と見なされる他の治験薬を受け取っている（コルチコステロイドを除く）。

• 以下の投薬要件または最近の使用のいずれか：

  • -研究中の強力なシトクロムP450（CYP）3A阻害剤または誘導剤の要件。
  • -強力または中程度のCYP3A阻害剤または誘導剤の使用= <登録の7日前。
  • -研究中の強力なP-糖タンパク質1（PgP）阻害剤の要件。
  • -ビタミンKアンタゴニストによる抗凝固=登録の7日前または研究中の予想される使用。

  • 生ワクチンによる予防接種=<登録の28日前。

    • 注: CYP3A4 への影響のため、次のいずれかの使用 =< 試験治療開始の 3 日間または試験参加中の計画的な使用は禁止されています。

      • グレープフルーツまたはグレープフルーツ製品。
      • セビリア オレンジまたはセビリア オレンジの製品。
      • スターフルーツ。
• -吸収不良症候群または経腸投与を妨げる他の状態。
• -出血性素因の病歴（血友病、フォン・ヴィレブランド病など）。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の検査で陽性と判定された患者は、抗レトロウイルス薬とピルトブルチニブの間の潜在的な薬物間相互作用、および HIV と不可逆的な BTK 阻害剤の両方による日和見感染のリスクがあるため、除外されます。 HIVステータスが不明な患者の場合、スクリーニング時にHIV検査が実施され、結果は登録に対して陰性でなければなりません。
• -併存する全身性疾患または他の重度の併発疾患であると調査員が判断した場合、患者をこの研究への参加に不適切にするか、処方されたレジメンの安全性と毒性の適切な評価を著しく妨げます。

• 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

  • 進行中または活動中の感染。

    • 既知のアクティブなサイトメガロ ウイルス (CMV) 感染症は対象外です。不明または否定的なステータスが対象です。
    • B型肝炎ウイルス（HBV）：B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陽性の患者は除外されます。 B 型肝炎コア抗体 (抗 HBc) が陽性で HBsAg が陰性の患者には、B 型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) の評価が必要です。 B型肝炎PCR陽性の患者は除外されます。
    • C型肝炎ウイルス（HCV）：C型肝炎抗体の結果が陽性の場合、患者はC型肝炎リボ核酸（RNA）の結果が陰性である必要があります。 C型肝炎RNA陽性の患者は除外されます。
  • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIV、または症候性うっ血性心不全。
  • -登録の12か月前に=<40％=<のいずれかの方法で記録された左心室駆出率（LVEF）。
  • -不安定狭心症または急性冠症候群=登録の3か月前。
  • -心筋梗塞の病歴=<登録の6か月前。

  • コントロール不能または症候性心不整脈。

    • 注: ペースメーカーの使用中に失神または臨床的に関連する不整脈の病歴がない場合、ペースメーカーを使用している患者は適格です

  • -心拍数（QTcF）について補正されたQT間隔の延長は、少なくとも2/3の連続した心電図（ECG）で470ミリ秒を超え、スクリーニング中の3つのECGすべてで平均QTcFが470ミリ秒を超えています。

    • 注: QTcF は、フリデリシアの式 (QTcF) を使用して計算されます: QTcF =QT/(RR0.33)。
    • 注: 基になるバンドル ブランチ ブロック (BBB) の修正は許可されています。
    • 注: 疑わしい薬物誘発性 QTcF 延長の修正は、研究者の裁量で試みることができ、臨床的に安全な場合にのみ、問題のある薬物の中止または QTcF 延長に関連することが知られていない別の薬物への切り替えを行うことができます。
  • -脳血管障害の病歴= <登録の6か月前。
  • -積極的な治療を必要とする進行中の炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎など）。
  • -酸素依存性ベースライン肺疾患（間質性肺疾患または慢性閉塞性肺疾患[COPD]など）。
  • -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。
• -大手術=登録の4週間前。

• -他のアクティブな原発性悪性腫瘍（限局性非メラニン性皮膚がんまたは子宮頸部の上皮内がん以外）治療を必要とするか、予想される生存期間を2年未満に制限します。

  • 注: 以前に悪性腫瘍の病歴がある場合、患者は、がんに対する放射線、化学療法、または免疫療法などの継続的な治療を必要としてはなりません。 適切に治療された非転移性乳癌または前立腺癌のホルモン療法を受けている患者は、他の適格基準を満たしている場合に許可されます。
• -ピルトブルチニブの賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症があります。