Pirtobrutinib e Venetoclax combinati con il rilevamento della malattia residua minima per la leucemia linfocitica cronica non trattata in precedenza, studio MIRACLE

Criterio di inclusione:

• PREISCRIZIONE - CRITERI DI INCLUSIONE
• Età >= 18 anni.

• Diagnosi confermata di LLC secondo i criteri dell'International Workshop on (iw)CLL 2018 o SLL dimostrata mediante biopsia secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

  • NOTA: la diagnosi di CLL richiede la presenza di > 5 × 10^9/L linfociti B nel sangue periferico. Tipicamente, le cellule CLL esprimono CD19, CD5 e CD23, con espressione variabile di CD20 (tipicamente debole) e mostrano restrizione della catena leggera kappa o lambda.
  • NOTA: Una diagnosi di linfoma a cellule del mantello deve essere esclusa dimostrando un'espressione di ciclina D1 negativa e/o una traslocazione t(11;14) negativa.

• Nessuna precedente terapia diretta a LLC/SLL come chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata con inibitori di piccole molecole, radioterapia o terapia cellulare.

  • NOTA: i trattamenti nutraceutici senza alcun beneficio stabilito nella CLL (come l'epigallocatechina gallato o l'EGCG, che si trova nel tè verde o in altri trattamenti a base di erbe o vitamine supplementari) non saranno considerati una precedente terapia diretta alla CLL/SLL.
  • NOTA: una precedente terapia con corticosteroidi per un'indicazione diversa da CLL/SLL non sarà considerata una precedente terapia diretta a CLL/SLL.
  • NOTA: è consentito un breve ciclo di corticosteroidi (ad es., =<1 settimana di corticosteroidi per via endovenosa o =<2 settimane di corticosteroidi orali) somministrato per sintomi acuti correlati a SLL o imminente grave disfunzione d'organo.
• Fornire il consenso informato scritto.
• ISCRIZIONE - CRITERI DI INCLUSIONE
• I pazienti con SLL devono avere un clone di cellule B misurabile (di immunofenotipo CLL) nel sangue periferico o nel midollo osseo (ad es. mediante citometria a flusso) al basale.

• Soddisfare almeno una delle seguenti indicazioni per il trattamento:

  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia (Hb < 11 g/dL) e/o trombocitopenia (conta piastrinica < 100 × 10^9/L).
  • Nodi massicci (cioè >= 10 cm nel diametro più lungo) o linfoadenopatia progressiva o sintomatica.
  • Linfocitosi progressiva con un aumento >= 50% in un periodo di 2 mesi o tempo di raddoppiamento dei linfociti (LDT) < 6 mesi. LDT può essere ottenuto mediante estrapolazione di regressione lineare della conta linfocitaria assoluta ottenuta a intervalli di 2 settimane su un periodo di osservazione da 2 a 3 mesi; i pazienti con conta iniziale dei linfociti ematici < 30 × 10^9/L possono richiedere un periodo di osservazione più lungo per determinare l'LDT. Devono essere esclusi i fattori che contribuiscono alla linfocitosi diversi dalla CLL (ad es. infezioni, somministrazione di steroidi).
  • Complicanze autoimmuni tra cui anemia o trombocitopenia scarsamente responsive ai corticosteroidi.
  • Coinvolgimento extranodale sintomatico o funzionale (ad esempio, pelle, rene, polmone, colonna vertebrale).
  • Sintomi correlati alla malattia come definiti da uno qualsiasi dei seguenti:
  • Perdita di peso non intenzionale >= 10% nei 6 mesi precedenti.
  • Affaticamento significativo (cioè, non può lavorare o non è in grado di svolgere le normali attività).
  • Febbre >= 100,4°F o 38,0°C per 2 o più settimane senza evidenza di infezione.
  • Sudorazioni notturne per >= 1 mese senza evidenza di infezione.
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 0,75 × 10^9/L (750/mm^3) (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 50 × 10^9/L (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 8 g/dL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) e protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) =<1,5 × limite superiore normale (ULN) (ottenuto =<14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale =< 1,5 × ULN (o =< 3 × ULN se vi è evidenza di coinvolgimento parenchimale del fegato con CLL/SLL); i pazienti con emolisi o malattia di Gilbert possono arruolarsi se la bilirubina indiretta è =< 3 × ULN e la bilirubina diretta è =< 1,5 × ULN (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =<3 × ULN (o =<5 × ULN se vi è evidenza di coinvolgimento parenchimale del fegato con CLL/SLL) (ottenuta =<14 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina calcolata >=40 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.

• Test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile.

  • NOTA: Le persone con potenziale riproduttivo sono definite come segue: menarca e che non sono in postmenopausa (e 2 anni di amenorrea non indotta da terapia) o chirurgicamente sterili.
• I maschi e le femmine con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una forma di controllo delle nascite altamente efficace (preferita) o accettabile durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di pirtobrutinib.
• I maschi devono essere disposti a non donare sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di qualsiasi farmaco in studio.
• Disponibilità a fornire campioni obbligatori di sangue, midollo osseo, saliva e feci per ricerche correlate.
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante il trattamento e il follow-up clinico).

Criteri di esclusione:

• ISCRIZIONE - CRITERI DI ESCLUSIONE

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Persone in gravidanza.
  • Persone che allattano (le persone che allattano sono idonee a condizione che accettino di non allattare al seno durante il trattamento nello studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio).
  • Maschi o femmine con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un'adeguata contraccezione durante il trattamento e per 6 mesi dopo pirtobrutinib.
• Prove della trasformazione di Richter.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) di LLC/SLL (ad esempio, qualsiasi coinvolgimento parenchimale, leptomeningeo, liquido cerebrospinale [CSF], craniale o spinale).
• Complicanze autoimmuni attive non controllate (ad esempio, anemia emolitica autoimmune attiva o trombocitopenia immunitaria clinicamente significativa).
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la CLL/SLL (ad eccezione del corticosteroide).

• Uno dei seguenti requisiti di farmaci o uso recente:

  • Requisito di un forte inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A durante lo studio.
  • Uso di un inibitore o induttore del CYP3A forte o moderato = < 7 giorni prima della registrazione.
  • Requisito di un forte inibitore della glicoproteina P 1 (PgP) durante lo studio.
  • Anticoagulazione con un antagonista della vitamina K = <7 giorni prima della registrazione o uso previsto durante lo studio.

  • Vaccinazione con vaccino vivo =<28 giorni prima della registrazione.

    • NOTA: A causa del loro effetto sul CYP3A4, l'uso di uno qualsiasi dei seguenti =<3 giorni dall'inizio della terapia in studio o l'uso pianificato durante la partecipazione allo studio è proibito:

      • Pompelmo o prodotti a base di pompelmo.
      • Arance di Siviglia o prodotti a base di arance di Siviglia.
      • Stella di frutta.
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale.
• Storia di una diatesi emorragica (ad esempio, emofilia, malattia di von Willebrand, ecc.).
• I pazienti che sono risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi a causa delle potenziali interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali e pirtobrutinib e del rischio di infezioni opportunistiche sia con l'HIV che con gli inibitori irreversibili di BTK. Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito durante lo screening e il risultato dovrebbe essere negativo per l'arruolamento.
• - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione in corso o attiva.

    • L'infezione nota da citomegalovirus attivo (CMV) non è ammissibile; stato sconosciuto o negativo sono ammissibili.
    • Virus dell'epatite B (HBV): sono esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg). I pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi (anti-HBc) e HBsAg negativi richiedono una valutazione della reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR). Saranno esclusi i pazienti che sono positivi alla PCR per l'epatite B.
    • Virus dell'epatite C (HCV): se il risultato dell'anticorpo dell'epatite C è positivo, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C. Saranno esclusi i pazienti che sono positivi all'RNA dell'epatite C.
  • Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra documentata (LVEF) con qualsiasi metodo di =<40% =<12 mesi prima della registrazione.
  • Angina instabile o sindrome coronarica acuta = <3 mesi prima della registrazione.
  • Storia di infarto miocardico =<6 mesi prima della registrazione.

  • Aritmia cardiaca incontrollata o sintomatica.

    • NOTA: I pazienti con pacemaker sono idonei se non hanno precedenti di svenimento o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker

  • Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec su almeno 2/3 elettrocardiogrammi consecutivi (ECG) e QTcF medio > 470 msec su tutti e 3 gli ECG, durante lo screening.

    • NOTA: QTcF viene calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF): QTcF =QT/(RR0.33).
    • NOTA: è consentita la correzione per il BBB (Bund Branch Block) sottostante.
    • NOTA: la correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con l'interruzione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF.
  • Storia di incidente vascolare cerebrale = <6 mesi prima della registrazione.
  • Malattia infiammatoria intestinale in corso (come la colite ulcerosa) che richiede un trattamento attivo.
  • Malattia polmonare dipendente dall'ossigeno al basale (come malattia polmonare interstiziale o malattia polmonare ostruttiva cronica [BPCO]).
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
• Chirurgia maggiore =<4 settimane prima della registrazione.

• Altri tumori maligni primitivi attivi (diversi dal carcinoma cutaneo non melanotico localizzato o dal carcinoma in situ della cervice) che richiedono trattamento o che limitano la sopravvivenza attesa a =<2 anni.

  • NOTA: se c'è una storia di precedente tumore maligno, il paziente non deve richiedere una terapia in corso come radiazioni, chemioterapia o immunoterapia per il cancro. I pazienti in terapia ormonale per carcinoma mammario o prostatico non metastatico adeguatamente trattato sono ammessi se soddisfano altri criteri di ammissibilità.
• Avere una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di pirtobrutinib.