Pirtobrutinib och Venetoclax kombinerat med minimal resterande sjukdomsdetektion för tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi, MIRACLE-studie

Inklusionskriterier:

• FÖRANMÄLAN - INKLUSIONSKRITERIER
• Ålder >= 18 år.

• Bekräftad diagnos av KLL enligt International Workshop on (iw)CLL 2018-kriterier eller biopsibeprövad SLL enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier.

  • OBS: Diagnosen KLL kräver närvaro av > 5 × 10^9/L B-lymfocyter i det perifera blodet. Typiskt uttrycker CLL-celler CD19, CD5 och CD23, med variabelt uttryck av CD20 (vanligtvis svagt), och visar kappa- eller lambda-lättkedjerestriktion.
  • OBS: En diagnos av mantelcellslymfom måste uteslutas genom att visa ett negativt cyklin D1-uttryck och/eller en negativ t(11;14)-translokation.

• Ingen tidigare CLL/SLL-inriktad terapi som kemoterapi, immunterapi, riktad terapi med småmolekylära hämmare, strålbehandling eller cellterapi.

  • OBS: Nutraceutiska behandlingar utan fastställd nytta av KLL (som epigallokatechingallat eller EGCG, som finns i grönt te eller andra örtbehandlingar eller kompletterande vitaminer) kommer inte att betraktas som tidigare KLL/SLL-riktad behandling.
  • OBS: Tidigare kortikosteroidbehandling för en annan indikation än KLL/SLL kommer inte att betraktas som tidigare KLL/SLL-riktad terapi.
  • OBS: En kort kur med kortikosteroid (t.ex. =< 1 veckas intravenös eller =< 2 veckors oral kortikosteroid) som ges för akuta SLL-relaterade symtom eller överhängande allvarlig organdysfunktion är tillåten.
• Ge skriftligt informerat samtycke.
• REGISTRERING - INKLUSIONSKRITERIER
• Patienter med SLL måste ha en mätbar B-cellsklon (av KLL-immunfenotyp) i antingen perifert blod eller benmärg (t.ex. genom flödescytometri) vid baslinjen.

• Uppfyller minst en av följande indikationer för behandling:

  • Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras av utveckling av eller försämring av anemi (Hb < 11 g/dL) och/eller trombocytopeni (trombocytantal < 100 × 10^9/L).
  • Massiva noder (dvs >= 10 cm i längsta diameter) eller progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
  • Progressiv lymfocytos med en ökning på >= 50 % under en 2-månadersperiod, eller lymfocytfördubblingstid (LDT) < 6 månader. LDT kan erhållas genom linjär regressionsextrapolering av absoluta lymfocytantal erhållna med 2 veckors intervall under en observationsperiod på 2 till 3 månader; Patienter med initialt blodlymfocytantal < 30 × 10^9/L kan behöva en längre observationsperiod för att fastställa LDT. Andra faktorer som bidrar till lymfocytos än KLL (t.ex. infektioner, administrering av steroider) bör uteslutas.
  • Autoimmuna komplikationer inklusive anemi eller trombocytopeni svarar dåligt på kortikosteroider.
  • Symtomatisk eller funktionell extranodal involvering (t.ex. hud, njure, lunga, ryggrad).
  • Sjukdomsrelaterade symtom som definieras av något av följande:
  • Oavsiktlig viktminskning >= 10 % under de senaste 6 månaderna.
  • Betydande trötthet (d.v.s. kan inte arbeta eller oförmögen att utföra vanliga aktiviteter).
  • Feber >= 100,4°F eller 38,0°C i 2 eller fler veckor utan tecken på infektion.
  • Nattliga svettningar i >= 1 månad utan tecken på infektion.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 0,75 × 10^9/L (750/mm^3) (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Trombocytantal >= 50 × 10^9/L (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) och protrombin (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 × övre normalgräns (ULN) (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 × ULN (eller =< 3 × ULN om det finns tecken på parenkymal leverinblandning med KLL/SLL); patienter med hemolys eller Gilberts sjukdom kan registreras om indirekt bilirubin är =< 3 × ULN och direkt bilirubin är =< 1,5 × ULN (erhållet =< 14 dagar före registrering)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 3 × ULN (eller =< 5 × ULN om det finns tecken på parenkymal leverpåverkan med KLL/SLL) (erhållen =< 14 dagar före registrering)
• Beräknat kreatininclearance >=40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln.

• Negativt serumgraviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering, endast för personer i fertil ålder.

  • OBSERVERA: Personer med reproduktionspotential definieras som följande: menarche och som inte är postmenopausala (och 2 år av icke-terapi-inducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila.
• Hanar och kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda en mycket effektiv (föredragen) eller en acceptabel form av preventivmedel under studiebehandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av pirtobrutinib.
• Män måste vara villiga att inte donera spermier under studien och under 6 månader efter den sista dosen av något studieläkemedel.
• Villighet att tillhandahålla obligatoriska forskningsprover av blod, benmärg, saliv och avföring för korrelativ forskning.
• Vill gärna återvända till inskrivande institution för uppföljning (under behandling och klinisk uppföljning).

Exklusions kriterier:

• REGISTRERING - EXKLUSIONSKRITERIER

• Något av följande eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda under utveckling är okända:

  • Gravida personer.
  • Omvårdande personer (ammande personer är berättigade förutsatt att de samtycker till att inte amma medan de får behandling i studien eller inom 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen).
  • Man eller kvinnor med reproduktionspotential som är ovilliga att använda adekvat preventivmedel under behandlingen och i 6 månader efter pirtobrutinib.
• Bevis på Richter-transformation.
• Centrala nervsystemet (CNS) involvering av CLL/SLL (t.ex. någon parenkymal, leptomeningeal, cerebrospinalvätska [CSF], kranial eller spinal nervrotsinblandning).
• Aktiva okontrollerade autoimmuna komplikationer (t.ex. aktiv autoimmun hemolytisk anemi eller kliniskt signifikant immun trombocytopeni).
• Får något annat prövningsmedel som kan anses vara en behandling för KLL/SLL (med undantag för kortikosteroider).

• Något av följande läkemedelsbehov eller nyligen användande:

  • Krav på en stark cytokrom P450 (CYP) 3A-hämmare eller inducerare under studien.
  • Användning av en stark eller måttlig CYP3A-hämmare eller inducerare =< 7 dagar före registrering.
  • Krav på en stark P-glykoprotein 1 (PgP)-hämmare under studien.
  • Antikoagulation med en vitamin K-antagonist =< 7 dagar före registrering eller förväntad användning under studien.

  • Vaccination med levande vaccin =< 28 dagar före registrering.

    • OBS: På grund av deras effekt på CYP3A4 är användning av något av följande =< 3 dagars start av studieterapi eller planerad användning under studiedeltagande förbjuden:

      • Grapefrukt eller grapefruktprodukter.
      • Sevilla apelsiner eller produkter från Sevilla apelsiner.
      • Stjärnfrukt.
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg.
• Historik av en blödande diates (t.ex. blödarsjuka, von Willebrands sjukdom, etc.).
• Patienter som har testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) exkluderas på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala läkemedel och pirtobrutinib och risk för opportunistiska infektioner med både HIV och irreversibla BTK-hämmare. För patienter med okänd HIV-status kommer HIV-testning att utföras vid screening och resultatet bör vara negativt för inskrivning.
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller väsentligt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Pågående eller aktiv infektion.

    • Känd aktiv cytomegalovirus (CMV)-infektion är inte kvalificerad; okänd eller negativ status är kvalificerade.
    • Hepatit B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) exkluderas. Patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och negativ HBsAg kräver utvärdering av hepatit B-polymeraskedjereaktion (PCR). Patienter som är hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas.
    • Hepatit C-virus (HCV): Om resultatet av hepatit C-antikroppar är positivt måste patienten ha ett negativt resultat för hepatit C-ribonukleinsyra (RNA). Patienter som är hepatit C RNA-positiva kommer att exkluderas.
  • New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV eller symtomatisk kongestiv hjärtsvikt.
  • Dokumenterad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) med valfri metod på =< 40 % =< 12 månader före registrering.
  • Instabil angina eller akut kranskärlssyndrom =<3 månader före registrering.
  • Anamnes på hjärtinfarkt =< 6 månader före registrering.

  • Okontrollerad eller symptomatisk hjärtarytmi.

    • OBS: Patienter med pacemaker är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier när de använder pacemakern

  • Förlängning av QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF) > 470 ms på minst 2/3 på varandra följande elektrokardiogram (EKG), och medel-QTcF > 470 ms på alla 3 EKG, under screening.

    • OBS: QTcF beräknas med Fridericias formel (QTcF): QTcF =QT/(RR0.33).
    • OBS: Korrigering för underliggande grenblock (BBB) ​​tillåts.
    • OBS: Korrigering av misstänkt läkemedelsinducerad QTcF-förlängning kan försökas efter utredarens gottfinnande och endast om det är kliniskt säkert att göra det med antingen utsättande av det kränkande läkemedlet eller byte till ett annat läkemedel som inte är känt för att vara associerat med QTcF-förlängning.
  • Historik av cerebral vaskulär olycka =< 6 månader före registrering.
  • Pågående inflammatorisk tarmsjukdom (som ulcerös kolit) som kräver aktiv behandling.
  • Syreberoende baslinje-lungsjukdom (som interstitiell lungsjukdom eller kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL]).
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Stor operation =< 4 veckor före registrering.

• Annan aktiv primär malignitet (annat än lokaliserad icke-melanotisk hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen) som kräver behandling eller begränsar förväntad överlevnad till =< 2 år.

  • OBS: Om det finns en historia av tidigare malignitet, får patienten inte behöva pågående behandling som strålning, kemoterapi eller immunterapi för sin cancer. Patienter som får hormonbehandling för adekvat behandlad icke-metastaserande bröst- eller prostatacancer är tillåtna om de uppfyller andra behörighetskriterier.
• Har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i pirtobrutinib.