Pirtobrutinib und Venetoclax kombiniert mit minimaler Erkennung von Resterkrankungen bei zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, MIRACLE-Studie

Einschlusskriterien:

• VORREGISTRIERUNG - EINSCHLUSSKRITERIEN
• Alter >= 18 Jahre.

• Bestätigte CLL-Diagnose gemäß den Kriterien des International Workshop on (iw)CLL 2018 oder durch Biopsie nachgewiesene SLL gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

  • HINWEIS: Die Diagnose einer CLL erfordert das Vorhandensein von > 5 × 10^9/L B-Lymphozyten im peripheren Blut. Typischerweise exprimieren CLL-Zellen CD19, CD5 und CD23 mit variabler Expression von CD20 (typischerweise schwach) und zeigen eine Restriktion der leichten Kappa- oder Lambda-Kette.
  • HINWEIS: Die Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms muss durch den Nachweis einer negativen Cyclin-D1-Expression und/oder einer negativen t(11;14)-Translokation ausgeschlossen werden.

• Keine vorherige CLL/SLL-gerichtete Therapie wie Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie mit niedermolekularen Inhibitoren, Strahlentherapie oder Zelltherapie.

  • HINWEIS: Nutrazeutische Behandlungen ohne nachgewiesenen Nutzen bei CLL (wie Epigallocatechingallat oder EGCG, enthalten in grünem Tee oder anderen pflanzlichen Behandlungen oder ergänzenden Vitaminen) werden nicht als vorherige CLL/SLL-gerichtete Therapie betrachtet.
  • HINWEIS: Eine vorherige Kortikosteroidtherapie für eine andere Indikation als CLL/SLL wird nicht als vorherige CLL/SLL-gerichtete Therapie angesehen.
  • HINWEIS: Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden (z. B. = < 1 Woche intravenös oder = < 2 Wochen orales Kortikosteroid) bei akuten SLL-bedingten Symptomen oder drohender schwerer Organfunktionsstörung ist zulässig.
• Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
• REGISTRIERUNG - EINSCHLUSSKRITERIEN
• Patienten mit SLL müssen zu Studienbeginn einen messbaren B-Zell-Klon (des CLL-Immunphänotyps) entweder im peripheren Blut oder im Knochenmark (z. B. durch Durchflusszytometrie) aufweisen.

• Erfüllt mindestens eine der folgenden Behandlungsindikationen:

  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie (Hb < 11 g/dl) und/oder Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl < 100 × 10^9/l).
  • Massive Knoten (d. h. >= 10 cm längster Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von >= 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) < 6 Monate. LDT kann durch lineare Regressionsextrapolation absoluter Lymphozytenzahlen erhalten werden, die in Intervallen von 2 Wochen über einen Beobachtungszeitraum von 2 bis 3 Monaten erhalten wurden; Patienten mit anfänglichen Lymphozytenzahlen im Blut < 30 × 10^9/l benötigen möglicherweise eine längere Beobachtungszeit, um die LDT zu bestimmen. Andere Faktoren als CLL, die zur Lymphozytose beitragen (z. B. Infektionen, Verabreichung von Steroiden), sollten ausgeschlossen werden.
  • Autoimmunkomplikationen einschließlich Anämie oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide ansprechen.
  • Symptomatische oder funktionelle extranodale Beteiligung (z. B. Haut, Niere, Lunge, Wirbelsäule).
  • Krankheitsbezogene Symptome, wie sie durch eines der folgenden definiert sind:
  • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust >= 10 % innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Erhebliche Müdigkeit (d. h. kann nicht arbeiten oder ist nicht in der Lage, gewöhnliche Aktivitäten auszuführen).
  • Fieber >= 38,0 °C oder 100,4 °F für 2 oder mehr Wochen ohne Anzeichen einer Infektion.
  • Nachtschweiß für >= 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion.
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 0,75 × 10^9/l (750/mm^3) (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 50 × 10^9/L (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Hämoglobin >= 8 g/dL (erhalten =< 14 Tage vor Registrierung)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Prothrombin (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 × obere Normalgrenze (ULN) (erhalten = < 14 Tage vor Registrierung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 × ULN (oder = < 3 × ULN, wenn es Hinweise auf eine parenchymale Leberbeteiligung bei CLL/SLL gibt); Patienten mit Hämolyse oder Gilbert-Krankheit können aufgenommen werden, wenn das indirekte Bilirubin = < 3 × ULN und das direkte Bilirubin = < 1,5 × ULN ist (erhalten = < 14 Tage vor der Registrierung).
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 × ULN (oder = < 5 × ULN, wenn Hinweise auf eine parenchymale Leberbeteiligung bei CLL/SLL vorliegen) (erhalten = < 14 Tage vor Registrierung)
• Berechnete Kreatinin-Clearance >=40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel.

• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Personen im gebärfähigen Alter.

  • HINWEIS: Personen im gebärfähigen Alter sind wie folgt definiert: Menarche und die nicht postmenopausal sind (und 2 Jahre nicht therapieinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril sind.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studienbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Pirtobrutinib-Dosis eine hochwirksame (bevorzugte) oder akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Männer müssen bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eines Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
• Bereitschaft zur Bereitstellung von obligatorischen Forschungsblut-, Knochenmark-, Speichel- und Stuhlproben für die korrelative Forschung.
• Bereitschaft, zur Nachsorge (während der Behandlung und der klinischen Nachsorge) zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren.

Ausschlusskriterien:

• REGISTRIERUNG - AUSSCHLUSSKRITERIEN

• Eines der Folgenden, da diese Studie einen Prüfstoff beinhaltet, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere.
  • Stillende Personen (stillende Personen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie zustimmen, während der Behandlung im Rahmen der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen).
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für 6 Monate nach Pirtobrutinib eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Nachweis der Richter-Transformation.
• Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) bei CLL/SLL (z. B. jede Beteiligung von Parenchym, Leptomeningeal, Cerebrospinalflüssigkeit [CSF], Hirn- oder Spinalnervenwurzelbeteiligung).
• Aktive unkontrollierte Autoimmunkomplikationen (z. B. aktive autoimmunhämolytische Anämie oder klinisch signifikante Immunthrombozytopenie).
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für die CLL/SLL in Betracht gezogen würde (mit Ausnahme von Kortikosteroiden).

• Eine der folgenden Medikamentenanforderungen oder kürzliche Anwendung:

  • Erfordernis eines starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitors oder -Induktors während der Studie.
  • Verwendung eines starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitors oder -Induktors = < 7 Tage vor der Registrierung.
  • Erfordernis eines starken P-Glycoprotein 1 (PgP)-Inhibitors während der Studie.
  • Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten = < 7 Tage vor der Registrierung oder voraussichtlicher Anwendung während der Studie.

  • Impfung mit Lebendimpfstoff =< 28 Tage vor Anmeldung.

    • HINWEIS: Aufgrund ihrer Wirkung auf CYP3A4 ist die Anwendung eines der folgenden =< 3 Tage vor Beginn der Studientherapie oder geplante Anwendung während der Studienteilnahme verboten:

      • Grapefruit oder Grapefruitprodukte.
      • Sevilla-Orangen oder Produkte aus Sevilla-Orangen.
      • Sternfrucht.
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.
• Vorgeschichte einer blutenden Diathese (z. B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit usw.).
• Patienten, die positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden, werden aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Pirtobrutinib und dem Risiko opportunistischer Infektionen sowohl mit HIV als auch mit irreversiblen BTK-Inhibitoren ausgeschlossen. Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status werden HIV-Tests beim Screening durchgeführt und das Ergebnis sollte für die Aufnahme negativ sein.
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Laufende oder aktive Infektion.

    • Eine bekannte Infektion mit aktivem Cytomegalovirus (CMV) ist nicht geeignet; unbekannter oder negativer Status sind zulässig.
    • Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen eine Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Untersuchung. Patienten, die Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
    • Hepatitis-C-Virus (HCV): Wenn das Ergebnis für Hepatitis-C-Antikörper positiv ist, muss der Patient ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen.
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder symptomatische kongestive Herzinsuffizienz.
  • Dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch eine beliebige Methode von =< 40% =< 12 Monate vor der Registrierung.
  • Instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom =<3 Monate vor Registrierung.
  • Myokardinfarkt in der Anamnese = < 6 Monate vor Registrierung.

  • Unkontrollierte oder symptomatische Herzrhythmusstörungen.

    • HINWEIS: Patienten mit Herzschrittmachern kommen in Frage, wenn sie während der Verwendung des Herzschrittmachers keine Ohnmachtsanfälle oder klinisch relevante Arrhythmien hatten

  • Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTcF) > 470 ms bei mindestens 2/3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs) und mittleres QTcF > 470 ms bei allen 3 EKGs während des Screenings.

    • HINWEIS: QTcF wird anhand der Fridericia-Formel (QTcF) berechnet: QTcF = QT/(RR0,33).
    • HINWEIS: Korrektur für zugrunde liegenden Schenkelblock (BBB) ​​zulässig.
    • HINWEIS: Die Korrektur einer vermuteten arzneimittelinduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfarztes und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch unbedenklich ist, indem entweder das störende Medikament abgesetzt oder auf ein anderes Medikament umgestellt wird, von dem kein Zusammenhang mit einer QTcF-Verlängerung bekannt ist.
  • Geschichte des zerebralen Gefäßunfalls =< 6 Monate vor der Registrierung.
  • Anhaltende entzündliche Darmerkrankung (z. B. Colitis ulcerosa), die eine aktive Behandlung erfordert.
  • Sauerstoffabhängige Lungenerkrankung (wie z. B. interstitielle Lungenerkrankung oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD]).
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Größere Operation =< 4 Wochen vor Anmeldung.

• Andere aktive primäre Malignität (außer lokalisiertem nicht-melanotischem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), die eine Behandlung erfordert oder die erwartete Überlebenszeit auf = < 2 Jahre begrenzt.

  • HINWEIS: Wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, darf der Patient keine fortlaufende Therapie wie Bestrahlung, Chemotherapie oder Immuntherapie für seinen Krebs benötigen. Patientinnen, die sich einer Hormontherapie wegen adäquat behandeltem nichtmetastasiertem Brust- oder Prostatakrebs unterziehen, sind zugelassen, wenn sie andere Eignungskriterien erfüllen.
• eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Pirtobrutinib haben.